Инструкция по применению ВАРФАРИН НИКОМЕД (WARFARIN NYCOMED)

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается, и процесс свертывания замедляется.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Всасывание и распределение

Препарат быстро всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь изомеров, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина - CYP1А2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер).

Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются из ЖКТ и выделяются с мочой. Т_1/2 составляет от 20 ч до 60 ч. Т_1/2 R-энантиомера больше, чем Т_1/2 левовращающего изомера варфарина и составляет от 37 ч до 89 ч, а для S-энантиомера от 21 ч до 43 ч.

Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов, в т.ч.:

• острый тромбоз вен и эмболия легочной артерии (в комбинации с гепарином);
• послеоперационный тромбоз;
• повторный инфаркт миокарда;
• при протезировании сосудов и клапанов сердца (в т.ч. в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);
• фибрилляция предсердий;
• рецидивирующий тромбоз;
• тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
• транзиторные ишемические атаки и инсульты.

Препарат применяют для вторичной профилактики тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при фибрилляции предсердий.

Варфарин следует принимать 1 раз/сут, желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель.

Продолжительность лечения зависит от клинического состояния больного. Лечение можно отменять сразу.

У пациентов, которые ранее не принимали Варфарин, начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб./сут) в течение первых 4 дней. На 5-й день лечения необходимо определить MHO и в соответствии с этим показателем назначить поддерживающую дозу препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг/сут (1-3 таб./сут).

У пациентов, которые ранее принимали Варфарин, рекомендуемая начальная доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2 дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.

Пациентам, которым предстоит хирургическое вмешательство (при высоком риске тромбоэмболических осложнений), препарат рекомендуют назначать за 2-3 дня перед операцией.

При остром тромбозе дополнительно назначают гепарин в течение первых 3-5 дней, пока не проявится оптимальный антикоагулянтный эффект препарата Варфарин Никомед.

При протезировании клапанов сердца, остром тромбозе вен, первичных эмболиях, тромбозах левого желудочка и для профилактики инфаркта миокарда добиваются противосвертывающего эффекта при MHO от 2.8 до 4.4.

При трепетании предсердий и для поддерживающей терапии при тромбозах вен и эмболиях добиваются получения умеренного противосвертывающего эффекта при MHO 2.8-3.0.

Не существует специальных рекомендаций по применению варфарина у пациентов пожилого возраста. Однако пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

При нарушении функций печени повышается чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в каких-либо специальных рекомендациях по подбору дозы варфарина. Пациенты, находящиеся на перитониальном диализе, не нуждаются в дополнительном увеличении дозы варфарина.

Неблагоприятные побочные реакции распределены в следующем порядке с учетом частоты возникновения:

• очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Со стороны свертывающей системы крови:

• очень часто - кровоточивость (носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровоточивость десен, синяки, вагинальные кровотечения, кровоизлияния в мозг, желудочно-кишечное кровотечение, длительные и обширные кровотечения после хирургического вмешательства или травмы).

Со стороны системы кроветворения:

• нечасто - анемия;
• редко - эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы:

• нечасто - рвота, боль в животе, тошнота, диарея;
• редко - повышение активности ферментов печени, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы:

• редко - нефрит, мочекаменная болезнь, тубулярный некроз.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

• редко - сыпь, зуд, экзема, некроз кожи, алопеция, васкулиты, выпадение волос;
• очень редко - ладонно-подошвенный синдром (симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями) - после прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Аллергические реакции:

• очень часто - повышение чувствительности к варфарину после длительного применения;
• редко - крапивница.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются:

• пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.

Риск кровотечений повышен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

• тяжелые заболевания печени или почек;
• острое кровотечение любой локализации;
• высокий риск кровотечений (включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, тромбоцитопенией, при проведении люмбальной пункции);
• раны (включая операционные);
• бактериальный эндокардит;
• злокачественная артериальная гипертензия;
• геморрагический инсульт, внутричерепные кровоизлияния;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• I триместр беременности и последние 4 недели беременности;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при нарушениях процессов свертывания крови, тромбоцитопении, гипертиреозе, артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, нарушении функции печени и почек, кровоизлияниях в головной мозг и больным хроническим алкоголизмом.

Применение препарата противопоказано в I триместре беременности и в последние 4 недели беременности.

Варфарин выделяется с грудным молоком в неопределяемых количествах и не оказывает влияния на процессы свертывания крови у младенца, следовательно, препарат можно применять во время грудного вскармливания, но для полной безопасности ребенок не должен получать материнское молоко в течение первых 3 дней лечения матери препаратом Варфарин Никомед.

При нарушении функций печени повышается чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.

Противопоказано применение препарата при тяжелых заболеваниях печени.

При нарушении функции почек препарат назначают с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в каких-либо специальных рекомендациях по подбору дозы варфарина.

Пациенты, находящиеся на перитониальном диализе, не нуждаются в дополнительном увеличении дозы варфарина.

Противопоказано применение препарата при тяжелых заболеваниях почек.

Необходимо взвесить возможную пользу проведения профилактики тромбоэмболических заболеваний и повышенный риск кровотечения.

Пациентов следует предупредить о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, рвота, диарея, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени могут усиливать действие варфарина.

При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен.

При почечной недостаточности или нефротическом синдроме повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта.

При умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.

При всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательный контроль MHO.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный Т_1/2 варфарина. Таким пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Не следует принимать варфарин пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

При необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина, затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней. Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С или S сначала следует вводить гепарин. Сопутствующая начальная нагрузочная доза не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней. В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, такие как одновременный прием варфарина с другими лекарственными препаратами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Варфарин необходимо отменить до проведения хирургических операций, в т.ч. стоматологических.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особой осторожностью, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Следует с осторожностью употреблять пищу, содержащую витамин К.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат не влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Симптомы:

• оптимальный уровень терапии находится на границе кровотечения, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурия, кровоточивость десен, бледность, гематомы вокруг суставов и на ягодицах, кровь в моче и фекалиях. Другие симптомы могут включать в себя боль в спине, боли в животе, рвоту, сыпь. В тяжелых случаях - кровоизлияние в мозг, геморрагический шок.

Лечение:

• при слабых кровотечениях достаточно уменьшить дозу или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения - введение витамина К (в/в) и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель. После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных препаратов, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.

При назначении комбинированной терапии необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном применении варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз:

• ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Эффект варфарина может усиливаться при одновременном применении со следующими лекарственными препаратами:

• ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, интерферон альфа и бета, амитриптилин, безафибрат, витамин А, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, (декстро)-тирозин, дигоксин, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, карбоксиуридин, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта), моксалатам, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1-2 недель постоянного применения), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сульфинпиразон, сульфофенур, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флутамид, флувастатин, фосфамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол.

Препараты некоторых лекарственных растений (официнальных или неофициальных) могут усиливать эффект варфарина (например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza)) или уменьшать (например, женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum)). Противопоказано одновременное применение варфарина и любых препаратов зверобоя. При этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия варфарина может сохраняться еще в течение 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя, следует измерить MHO и прекратить прием. Мониторирование MHO должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать варфарин.

Действие варфарина может усиливать хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Эффект варфарина может снижаться при одновременном приеме со следующими лекарственными препаратами:

• азатиоприн, аминоглутетимид, барбитураты, вальпроевая кислота, витамин С, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, дизопирамид, карбамазепин, коэнзим Q10, меркаптопурин, месалазин, миансерин, митотан, нафциллин, примидон, ретиноиды, ритонавир, рифампицин, рофекоксиб, спиронолактон, сукральфат, тразодон, хлордиазепоксид, хлорталидон, колестирамин, циклоспорин.

Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

Пища, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина; уменьшение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных средств, потенцирует действие варфарина.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.