таб., покр. оболочкой, 450 мг: 60 шт.Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, овальной формы, выпуклые, с маркировкой "VGC" на одной стороне и "450" - на другой.
| 1 таб. | |
| валганцикловира гидрохлорид | 496.3 мг, |
| что соответствует содержанию валганцикловира | 450 мг |
Вспомогательные вещества: повидон К-30, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, стеариновая кислота.
Состав оболочки: опадрай розовый 15B24005 (гидроксипропилметилцеллюлоза, полисорбат 80, полиэтиленгликоль 400, титана диоксид (E171), железа (III) оксид красный (E172)).
60 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (предшественник) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир, синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, подавляет размножение вирусов герпес-группы. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (Herpes simplex 1 и 2), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барр (EBV), вирус ветряной оспы (Varicella zoster) и вирус гепатита В.
В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет 18 ч, между 6 и 24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.
Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) путем:
Клинический противовирусный эффект Вальцита проявляется уменьшением выделения ЦМВ из организма больных СПИД с исходных 46% до 7% через 4 недели лечения Вальцитом.
Всасывание
Валганцикловир является предшественником ганцикловира, хорошо всасывается из ЖКТ. В стенке кишечника и печени валганцикловир быстро превращается в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира из валганцикловира составляет около 60%, что почти в 10 раз выше, чем при приеме ганцикловира внутрь. Системная экспозиция к валганцикловиру невысокая и держится недолго. AUC24 и Cmax составляют, соответственно, примерно 1% и 3% от концентраций ганцикловира.
При приеме валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг во время приема пищи наблюдается линейная зависимость AUC ганцикловира от дозы. При этом прием валганцикловира в рекомендованной дозе 900 мг сопровождается увеличением средних значений AUC24 (примерно на 30%), и Cmax (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, Вальцит рекомендуется принимать во время еды.
Распределение
Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1.2%. Равновесный Vd ганцикловира после в/в введения равнялся 0.680±0.161 л/кг.
Метаболизм
Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг радиоактивно меченного ганцикловира, радиоактивность каждого из метаболитов, обнаруживаемых в кале или моче, составляла не более 1-2%.
Выведение
Основным путем выведения валганцикловира, так же как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренса ганцикловира.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Ухудшение функции почек приводит к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с последующим увеличением периода полувыведения терминальной фазы. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.
Больным, получающим гемодиализ (КК менее 10 мл/мин), не рекомендуется назначать таблетки Вальцит. Это обусловлено тем, что таким пациентам требуется индивидуальная доза Вальцита менее 450 мг.
Фармакокинетику валганцикловира изучали у больных со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из однократной дозы 900 мг валганцикловира, составляет примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC0-24 ганцикловира сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.
Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию. Вальцит следует принимать внутрь во время еды.
Правила обращения с препаратом
Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку Вальцит представляет собой потенциальный тератогенный и канцерогенный риск для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза их тщательно промывают чистой водой.
Стандартный режим дозирования
Индукционная терапия ЦМВ ретинита
Взрослым пациентам с активным ЦМВ ретинитом Вальцит назначают в дозе 900 мг 2 раза/сут в течение 21 дня. Более длительная индукционная терапия повышает риск токсичности для костного мозга.
Поддерживающая терапия ЦМВ ретинита
После индукционной терапии или у взрослых больных с неактивным ЦМВ ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг 1 раз/сут. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить.
Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации органов
Для взрослых больных, перенесших трансплантацию органов, суточная доза составляет 900 мг 1 раз/сут. Начать лечение необходимо в первые 10 суток со дня пересадки органа и продолжать по 100-е сутки.
Особые указания по дозированию
Почечная недостаточность
Необходимо тщательно мониторировать уровень креатинина в сыворотке или клиренс креатинина. Коррекцию дозы проводят в зависимости от клиренса креатинина, как показано в таблице 1.
Таблица 1. Дозирование Вальцита, таблеток 450 мг, для больных с почечной недостаточностью
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Доза для индукционной терапии | Доза для поддерживающей терапии/профилактики |
| ≥60 | 900 мг 2 раза/сут | 900 мг 1 раз/сут |
| 40-59 | 450 мг 2 раза/сут | 450 мг 1 раз/сут |
| 25-39 | 450 мг 1 раз/сут | 450 мг каждые 2 дня |
| 10-24 | 450 мг каждые 2 дня | 450 мг 2 раза в неделю |
| >10 | Не рекомендуется | Не рекомендуется |
Клиренс креатинина рассчитывается в зависимости от уровня креатинина в сыворотке по следующей формуле:
Для мужчин: = (140 - возраст [лет] × масса тела [кг]) / (72 × 0.011 × креатинин сыворотки [мкмоль/л])
Для женщин: = 0.85 × показатель для мужчин
Больные с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией
У больных, получающих Вальцит (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500/мкл или тромбоцитов меньше 25 000/ мкл, а также, если уровень гемоглобина ниже 80 г/л.
Пожилые больные
У больных этой возрастной группы безопасность и эффективность не изучались.
Дети
Применение у детей до 18 лет не рекомендуется, так как безопасность и эффективность Вальцита не изучались в контролируемых исследованиях.
Побочные эффекты, выявленные более чем у 5% пациентов с ЦМВ ретинитом и после трансплантации органов:
Серьезные нежелательные явления, связанные с приемом Вальцита, с частотой менее 5%:
Поскольку Вальцит быстро превращается в ганцикловир, ниже приводятся нежелательные явления, описанные при лечении ганцикловиром, и не упоминавшиеся выше:
Ганцикловир проникает через плаценту посредством пассивной диффузии. Поэтому следует избегать назначения Вальцита при беременности, если только потенциальный положительный эффект для матери не оправдывает возможный риск для плода.
Пери- и постнатальное развитие при использовании валганцикловира и ганцикловира не изучалось, но нельзя исключить возможность выведения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Следовательно, с учетом потенциальных преимуществ терапии Вальцитом для кормящей матери, необходимо принять решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания.
Во время лечения женщины детородного возраста должны обязательно применять надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения Вальцитом и не менее 90 дней после его окончания. Валганцикловир вызывает подавление сперматогенеза.
У больных с почечной недостаточностью необходимо тщательно мониторировать уровень креатинина и сыворотке или клиренс креатинина. Коррекцию дозы проводят в зависимости от клиренса креатинина, как показано в таблице ниже.
Клиренс креатинина рассчитывается в зависимости от уровня креатинина в сыворотке по следующей формуле:
для мужчин:
(140 - возраст) х масса тела [кг]/72 х 0.011 х креатинин сыворотки [мкмоль/л]
для женщин = 0.85 х показатель для мужчин.
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Доза для индукционной терапии | Доза для поддерживающей терапии |
| ≥60 | 900 мг 2 раза/сут | 900 мг 1 раз/сут |
| 40-59 | 450 мг 2 раза/сут | 450 мг 1 раз/сут |
| 25-39 | 450 мг 1 раз/сут | 450 мг каждые 2 дня |
| 10-24 | 450 мг каждые 2 дня | 450 мг 2 раза в неделю |
Больным, находящимся на гемодиализе (КК менее 10 мл/мин), не рекомендуется назначать Вальцит.
Вальцит следует считать потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, то есть его применение может вызывать врожденные пороки развития и рак. Кроме того, вероятно, что Вальцит может временно или необратимо подавлять сперматогенез.
У пациентов, получающих Вальцит и ганцикловир, отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500/мкл или число тромбоцитов меньше 25 000/мкл, а также если уровень гемоглобина ниже 80 г/л. В ходе лечения рекомендуется регулярно определять развернутую формулу крови и содержание тромбоцитов. Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата.
Биодоступность ганцикловира из Вальцита в 10 раз выше, чем при приеме пероральных форм ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на Вальцит в соотношении 1:
Больным с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы, основанная на величине КК. Больным на гемодиализе (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), не рекомендуется назначать Вальцит.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Судороги, заторможенность, головокружение, атаксия (нарушение координации движений) или спутанность сознания, возможные при лечении Вальцитом и ганцикловиром, могут оказывать влияние на способность к выполнению заданий, требующих определенного уровня концентрации, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и работе с машинами и механизмами.
Симптомы: у одного взрослого пациента применение препарата в течение нескольких дней в дозах, не менее, чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом поражения почек (снижение КК), развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.
Возможно, что передозировка валганцикловира проявляется симптомами почечной недостаточности.
Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии.
Лекарственные взаимодействия ганцикловира
Связывание ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, ожидать не следует.
Имипенем-циластатин. У больных, получавших одновременно ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались судороги. Совместного назначения этих препаратов следует избегать, если только потенциальные преимущества такого лечения не превышают возможный риск.
Пробенецид. Одновременный пероральный прием пробенецида может примерно на 20% уменьшать почечный клиренс ганцикловира и статистически достоверно (40%) увеличивать его площадь под кривой. Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Больных, одновременно принимающих пробенецид и Вальцит, необходимо тщательно наблюдать, чтобы вовремя выявить признаки токсичности ганцикловира.
Зидовудин. При назначении одновременно с пероральным ганцикловиром АUC зидовудина может ненамного, но статистически достоверно возрастать (17%); кроме того, отмечается тенденция, хотя статистически недостоверная, к снижению концентраций ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах.
Диданозин. Обнаружено, что концентрации диданозина в плазме при одновременном, как в/в, так и пероральном, применении ганцикловира заметно повышаются. При приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г в сутки AUC диданозина возрастала на 84-124%, а при в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.
Микофенолата мофетил. С учетом результатов исследования по однократному введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и пероральному приему мофетила микофенолата, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и мофетила микофенолата, можно ожидать, что одновременное назначение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты (МФКГ). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не отмечалось, корректировать дозу мофетила микофенолата не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и мофетила микофенолат, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.
Зальцитабин увеличивает AUC0-8 перорального ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не происходит. Клинически значимые изменения фармакокинетики зальцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также отсутствовали, несмотря на небольшое увеличение константы скорости элиминации.
Ставудин. При одновременном приеме ставудина и перорального ганцикловира статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается.
Триметоприм статистически достоверно (на 16.3%) уменьшает почечный клиренс перорального ганцикловира, что сопровождается статистически достоверным снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода полувыведения на 15%. Однако, клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку (AUC0-8) и Cmax при этом не изменяются. Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение минимальной концентрации. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозы не требуется.
Циклоспорин. При сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимального уровня креатинина в сыворотке.
Другие возможные лекарственные взаимодействия
Назначение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный эффект или нарушающими функцию почек (например, дапсоном, пентамидином, флюцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксимочевиной), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск.
Препарат следует хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности – 3 года.
