Инструкция по применению ТЕМОДАЛ^® (TEMODAL) для инфузий

Всасывание

После в/в введения С_max темозоломида в плазме достигается через 20 мин (в среднем через 0.5-1.5 ч). Концентрация в плазме увеличивается пропорционально дозе.

Распределение

Темозоломид слабо связывается с белками плазмы (10-20%).

Имеющиеся данные позволяют предположить, что темозоломид способен быстро проникать через ГЭБ и накапливаться в спинномозговой жидкости.

V_d не зависит от дозы.

Метаболизм

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологическом pH первоначально в активное вещество МТИК. МТИК спонтанно гидролизуется в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид (АИК), известное промежуточное соединение, встречающееся при биосинтезе пуринов и нуклеинвых кислот, и в метилгидразин, который считается активной алкилирующей формой.

Выведение

Быстро выводится из организма с мочой. Т_1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Основной путь выведения темозоломида - почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде АИК, темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения.

Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

Максимальная переносимая доза у детей и взрослых одинаковая и составляет 1000 мг/м² на один цикл лечения.

• впервые выявленная мультиформная глиобластома - в сочетании с лучевой терапией и последующей адъювантной терапией у взрослых пациентов;
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии у детей в возрасте старше 3 лет, подростков и взрослых пациентов.

Назначение препарата Темодал^® допускается только врачами, имеющими соответствующую квалификацию и опыт лечения онкологических новообразований головного мозга.

Допускается проведение противорвотной терапии.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет)

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией (этап комбинированной терапии), после этого назначают до 6 циклов монотерапии препаратом Темодал^®.

Этап комбинированной терапии

Темодал^® назначают в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости терапии. Решение принимается на основе гематологических и негематологических критериев токсичности. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:

• абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл;
• число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл;
• общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал^® при комбинированном лечении с лучевой терапией представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал^® при комбинированном лечении с лучевой терапией

* - Возобновление приема препарата Темодал^® возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, СТС не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл1:

• Темодал^® назначают в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2:

• доза препарата Темодал^® может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темодал^® не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле введение препарата Темодал^® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3.

В ходе лечения полный анализ крови производится на 22-й день (спустя 21 день после введения первой дозы препарата). Прерывание или прекращение введения препарата Темодал^® следует проводить в соответствии с таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темодал^® при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал® при адъювантной терапии

* Введение препарата Темодал® следует прервать, если:
- даже при уровне дозировки -1 (100 мг/м²) развивается неприемлемая токсичность;
- после снижения дозы возникает рецидив негематологической токсичности 3 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (лечение взрослых и детей старше 3 лет)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темодал^® назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз/сут на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз/сут; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м²/сут в течение первых 5 дней при условии отсутствия негематологической токсичности.

Правила приготовления и введения раствора

При применении препарата Темодал^® необходима осторожность. Следует использовать перчатки и асептическую технику. При попадании порошка на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их водой с мылом.

Каждый флакон следует растворить в 41 мл воды для инъекций. Полученный раствор содержит 2.5 мг/мл темозоломида. Флакон необходимо осторожно перевернуть, не встряхивать. Не использовать раствор, содержащий видимые частицы. Восстановленный раствор следует использовать в течение 14 ч, включая время инфузии.

Следует отобрать объем раствора препарата до 40 мл в соответствии с необходимо дозой и перенести в пустой флакон для инфузий объемом 250 мл.

Темодал^® в виде восстановленного раствора следует вводить в/в. В данной лекарственной форме запрещено введение препарата любыми другими способами (интратекально, в/м, п/к).

Требуемую дозу препарата Темодал^® вводят в/в с помощью инфузионного насоса в течение 90 мин.

Следует соблюдать меры предосторожности, чтобы избежать экстравазации.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома в сочетании с лучевой терапией и последующей адъювантной терапией у взрослых пациентов

Со стороны организма в целом:

• очень часто (≥10%) - утомляемость, усталость;
• часто (>1% < 10%) - инфекции, в т.ч. раневая инфекция, фарингит, кандидозный стоматит;
• нечасто (>0/1% < 1%) - простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобные симптомы.

Со стороны пищеварительной системы:

• очень часто (≥10%) - анорексия, тошнота, рвота, запор;
• часто (>1% < 10%) - стоматит, сухость во рту, дисфагия, боли в животе, диспепсия, расстройство пищеварения, диарея, повышение активности АЛТ;
• нечасто (>0/1% < 1%) - повышение ЩФ, вздутие живота, непроизвольный стул.

Со стороны нервной системы:

• очень часто (≥10%) - головная боль, судороги;
• часто (>1% < 10%) - беспокойство, депрессивный синдром, эмоциональная неустойчивость, бессонница, ослабление сознания, спутанность сознания, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, невропатия, парестезия, нарушение речи, тремор, сонливость, нарушение равновесия, головокружение, гемипарез, афазия, дисфазия;
• нечасто (>0/1% < 1%) - возбуждение, апатия, поведенческие нарушения, депрессивный синдром, потеря памяти, галлюцинации, эпилептическое состояние, экстрапирамидные нарушения, атаксия, нарушенная познавательная способность, нарушение походки, гиперестезия, ослабление ощущений, неврологические нарушения, односторонний паралич, сенсорные нарушения.

Дерматологические реакции:

• очень часто (≥10%) - кожные высыпания, алопеция;
• часто (>1% < 10%) - сухость кожи, зуд, дерматит, эритема.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• часто (>1% < 10%) - тромбоз глубоких вен, отек нижних конечностей;
• нечасто (>0/1% < 1%) - сердцебиение, кровоизлияние в мозг, повышение АД, периферические отеки.

Со стороны системы кроветворения:

• часто (>1% < 10%) - лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, анемия. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), являющаяся дозолимитирующим побочным эффектом большинства цитотоксических средств, отмечена и при применении препарата Темодал^®. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению - в 14% случаев.

Со стороны свертывающей системы крови:

• часто (>1% < 10%) - кровотечение.

Со стороны дыхательной системы:

• часто (>1% < 10%) - затруднение дыхания, кашель;
• нечасто (>0/1% < 1%) - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, заложенность носа.

Со стороны обмена веществ:

• часто (>1% < 10%) - гипергликемия, потеря массы тела;
• нечасто (>0/1% < 1%) - увеличение массы тела, гипокалиемия.

Со стороны органов чувств:

• часто (>1% < 10%) - дефект поля зрения, нерезкое зрение, диплопия, нарушение слуха, звон в ушах, искажение вкуса;
• нечасто (>0/1% < 1%) - средний отит, звон в ушах, повышенная острота слуха, боль в ухе, глухота.

Со стороны костно-мышечной системы:

• часто (>1% < 10%) - мышечная слабость, артралгия, скелетно-мышечные боли, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы:

• часто (>1% < 10%) - недержание мочи, частое мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы:

• нечасто (>0/1% < 1%) - кушингоидный синдром.

Прочие:

• часто (>1% < 10%) - аллергические реакции, лихорадка, лучевое поражение, боли, отек лица.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома у взрослых и детей старше 3 лет

Со стороны системы кроветворения:

• очень часто (≥10%) - нейтропения, лимфопения (степень 3-4), тромбоцитопения (степень 3-4);
• нечасто (≥ 0/1% < 1%) - панцитопения, анемия (степень 3-4), лейкопения. Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были отмечены у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по показанию злокачественная глиома. Это привело к госпитализации или прерыванию лечения препаратом Темодал^® в 8% и 4% случаев соответственно. Подавление функций костного мозга было предсказуемым уже на ранних стадиях (обычно в течение нескольких начальных циклов) с самым пиком падения между 22 и 28 днями с быстрым восстановлением, как правило, в течение 1-2 недель. Данных об усилении миелосупрессии вследствие кумуляции не отмечалось.

Со стороны пищеварительной системы:

• очень часто (≥10%) - анорексия, тошнота, рвота, запор;
• часто (≥1% < 10%) - боли в животе, диспепсия, расстройства пищеварения, диарея, искажение вкуса.

Со стороны нервной системы:

• очень часто (≥10%) - головная боль;
• часто (≥1% < 10%) - сонливость, головокружение, парестезия.

Со стороны организма в целом:

• очень часто (≥10%) - утомляемость, усталость;
• часто (≥1% < 10%) - лихорадка, астения, общая слабость, озноб, дрожь.

Со стороны обмена веществ:

• часто (≥1% < 10%) - снижение массы тела.

Со стороны дыхательной системы:

• часто (≥1% < 10%) - затруднение дыхания.

Дерматологические реакции:

• часто (≥1% < 10%) - кожные высыпания, зуд, алопеция;
• очень редко (< 0.01%) - многоформная эритема, эритродермия, экзантема.

Аллергические реакции:

• очень редко (< 0.01%) - крапивница, лихорадка, анафилактические реакции, отек Квинке.

Результаты постмаркетинговых исследований

Со стороны иммунной системы:

• очень редко (< 0.01%) - миелодиспластический синдром, вторичные злокачественные новообразования, включая миелоидную лейкемию, длительная панцитопения, апластическая анемия.

Дерматологические реакции:

• очень редко (< 0.01%) - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы:

• очень редко (< 0.01%) - интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы:

• очень редко (< 0.01%) - гепатотоксичность, включающая повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия, холестаз, гепатит.

• тяжелая степень подавления функции костного мозга;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к дакарбазину.

Противопоказано применение препарата Темодал^® при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчинам, которые получают Темодал^®, следует воздержаться от зачатия в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата. Перед началом лечения рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Лечение препаратом Темодал^® должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при опухолях головного мозга.

Начинать лечение препаратом Темодал^® можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Полный клинический анализ крови проводится на 22-й день терапии (21-й день после приема первой дозы) или в течение 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. В случаях, когда в течение любого цикла абсолютное число нейтрофилов снижается до < 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50 000/мкл, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (таблица 3). Возможные дозы:

• 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м².

Фармакокинетические свойства препарата Темодал^® у пациентов с нормальной функцией печени или с незначительной дисфункцией печени аналогичны. В настоящее время нет данных о применении препарата Темодал^® для лечения пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или с нарушениями функции почек. Маловероятно то, что потребуется снижение дозы при лечении пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или почек. Однако назначать Темодал^® данной группе пациентов следует с осторожностью.

Противорвотную терапию можно проводить как перед, так и после приема препарата Темодал^®. Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Проведение противорвотной терапии рекомендуется перед введением начальной дозы препарата Темодал^®, если у пациентов наблюдалась тяжелая форма рвоты (степень 3 или 4) в ходе предыдущих лечебных циклов.

Всем пациентам, получающим лечение препаратом Темодал^® в комбинации с лучевой терапии по схеме в течение 42 дней (максимально допустимая продолжительность лечения составляет 49 дней), необходимо проведение профилактики развития пневмоцистной пневмонии вне зависимости от числа лимфоцитов. В случае возникновения лимфопении профилактические меры следует продолжать до тех пор, пока уровень лейкопении не будет выше 1 степени.

В редких случаях сообщалось о развитии миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных новообразований, таких как миелоидная лейкопения.

Было установлено, что выведение темозоломида не зависит от возраста. Тем не менее, у пациентов пожилого возраста старше 70 лет возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Каждый флакон препарата Темодал^® содержит 2.4 ммоль натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Использование в педиатрии

Детям в возрасте 3 лет и старше Темодал^® назначают только в случаях рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Клинический опыт применения препарата Темодал^® для лечения детей младше 3 лет в настоящее время отсутствует.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению автомобилем

Некоторые побочные действия препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы:

• дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме препарата в любой дозе, но была более выражена при более высоких дозах.

Лечение:

• рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Применение препарата Темодал^® совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение препарата Темодал^® совместно с другими веществами, угнетающими костномозговое кроветворение, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С.

Восстановленный раствор следует хранить не более 14 ч при температуре не выше 25°С.