Инструкция по применению ТАКРОЛИМУС-ТЕВА (TACROLIMUS-TEVA)

На молекулярном уровне эффекты Такролимуса-Тева опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкретно связывается с кальцийнерином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию T-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус-Тева является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом:

• подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2,-3 и γ-интерферон) экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Абсорбция

При пероральном применении такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.

Концентрации (С_max) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:

Популяция	Дозировка (мг/кг/сут)	Сmax(нг/мл)	Tmax (ч)	Биодоступность (%)
Трансплантат печени взрослого человека (равновесная концентрация	0,30	74,1	3,0	21,8 (±6,3)
Трансплантат печени ребенка (равновесная концентрация)	0,30	37,0 (±26,5)	2,1 (±1,3)	25 (±20)
Трансплантат почки взрослого человека (равновесная концентрация)	0,30	44,3 (±21,9)	1,5	20,1 (±11,0)

После перорального применения (0,30 мг/кг/сут) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации Такролимуса-Тева достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Такролимуса-Тева понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой (27%), максимальной концентрации С_max(50%) и увеличение T_max (173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции Такролимуса-тева.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию Такролимуса-Тева.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата. Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Распределение

Распределение такролимуса после внутривенного перорального введения препарата имеет двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови к плазменным концентрациям составляет примерно: 20:

• 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (>98,8%) с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л. Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения клиренса составили 4,1 л/ч и 6,7 л/ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р-4503А4 изоэнзимом (СYP3A4)

Эскреция

Основным путем элиминации является желчь.

• профилактика отторжения трансплантата у реципиентов аллотрансплантата почки, печени или сердца;
• лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессорными препаратами.

Лечением Такролимусом-Тева должно осуществляться под тщательным контролем персонала, имеющего соответствующую квалификацию, и с применением надлежащего оборудования. Назначение данного лекарственного продукта и внесение изменений в иммуносупрессорную терапию должны осуществляться только теми врачами, которые имеют опыт иммуносупрессорной терапии и ведения пациентов с трансплантатом.

Случайный, непреднамеренный и неконтролируемый переход от использования состава такролимуса с немедленным высвобождением активного вещества к использованию состава такролимуса с замедленным высвобождением активного вещества и наоборот небезопасен. Он может приводить к отторжению трансплантата или повышению вероятности возникновения побочных эффектов, включая недостаточную или избыточную иммуносупрессию по причине клинически значимой разницы системного воздействия такролимуса. Пациенты должны получать поддерживающее лечение одним составом такролимуса с использованием соответствующей схемы ежедневного введения препарата; изменение используемого состава или схемы введения препарата должно осуществляться только под тщательным контролем специалиста-трансплантолога. После перехода на использование любого альтернативного состава должны осуществляться контроль терапевтического эффекта препарата и коррекция дозы с целью поддержания стабильного системного воздействия такролимуса.

Представленные ниже рекомендуемые начальные дозы приведены исключительно в качестве ориентира. Выбор дозы Такролимуса-Тева должен основываться, прежде всего, на клинической оценке отторжения трансплантата и переносимости препарата у конкретного пациента, а также на вспомогательных данных динамического контроля уровня препарата в крови (ниже представлены рекомендуемые целевые минимальные концентрации препарата в цельной крови). При появлении очевидных клинических признаков отторжения следует рассматривать вопрос об изменении иммуносупресорной терапии. Как правило, введение препарата можно начинать пероральным способом, содержимое капсулы можно суспендировать в воде и вводить полученную суспензию через назогастральный зонд.

Такролимус-Теваобычно применяют в сочетании с другими иммуносупрессорными препаратами в начальном послеоперационном периоде. Доза Такролимуса-Тева может варьировать в зависимости от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии.

Дозировку Такролимуса-Тева необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровня препарата в крови больного.

Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из контурной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 ч или 2-3 ч после приема пищи.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Рекомендации по дозировке

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия-взрослые

Пероральную терапию Такролимусом-Тева следует начинать с дозы 0.10–0.20 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать примерно через 12 ч после завершения хирургической операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.01-0.05мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия – дети

Начальную пероральную дозу, равную 0.30 мг/кг/день, следует вводить двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В пострансплантационном периоде дозы Такролимуса-Тева обычно снижают под контролем концентрации препарата в крови. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупресcивной терапии, оставив Такролимус-Тева в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Такролимуса-Тева под контролем концентрации крови в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы Такролимуса-Тева в пределах минимальных концентрации препарата в крови.

При переводе пациентов на терапию Такролимусом-Тева лечение Такролимусом-Тева должно начинаться с пероральной дозы, рекомендуются такие же начальные дозировки как для первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус-Тева смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяции пациентов».

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия – взрослые

Пероральную терапию Такролимусом-Тева следует начинать с дозы 0.20-0.30 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать в ближайшие 24 ч после завершения хирургической операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.05-0.10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия – дети

Начальную пероральную дозу, равную 0.30 мг/кг/день, следует вводить двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента исключает возможность перорального введения препарата, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.075-0.100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы Такролимуса-Тева обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив Такролимус-Тева в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Такролимуса-Тева под контролем концентрации препарата в крови в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы Такролимуса-Тева до минимальных контролируемых концентраций в крови.

При переводе пациентов на терапию Такролимусом-Тева лечение должно начинаться с пероральной дозы, рекомендованной для использования с целью первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус-Тева смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяции пациентов».

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия – взрослые

Такролимус-Тева может применяться в сочетании с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Такролимусом-Тева) или без назначения антител у клинически стабильных больных. В случае ранее произошедшей индукции антител, пероральную терапию Такролимусом-Тева следует начинать с дозы 0.075 мг/кг/день, вводимой двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Введение препарата следует начинать в ближайшие 5 дней после завершения хирургической операции, сразу же после стабилизации клинического состояния пациента. Если клиническое состояние пациента не позволяет осуществлять пероральное введение доз, то лечение следует начинать с внутривенного введения препарата в дозе 0.01-0.02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолят мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия – дети

Такролимус-Тева применяется у детей с трансплантатом сердца как при наличии, так и при отсутствии индукции антител.

Пероральная терапия должна быть начата с дозы 0.30 мг/кг/день, и первая пероральная доза должна быть введена через 8-12 ч после прерывания внутривенной терапии.

Если введение Такролимуса-Тева начинают перорально при наличии индукции антител, то рекомендуемая начальная доза составляет 0.10-0.30 мг/кг/день, и введение осуществляют двумя раздельными дозами (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия – взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы Такролимуса-Тева обычно снижают до минимальных контролируемых концентрации в крови. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозировки препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Такролимуса-Тева контролируемых определением концентрации в крови в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе детей на терапию Такролимусом-Тева исходную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

При переводе детей на терапию Такролимусом-Тева исходную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сут следует также разделить на два приема (утром и вечером).

Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус-Тева смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов».

Коррекция дозировки у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью:

• пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозировок ориентированное на показатели концентрации препарата в крови для того, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью:

• коррекция дозировки препарата не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательное контролирование функции почек (в том числе концентрации креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети:

• для достижения необходимых уровней препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты:

• в настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином:

• Одновременное применение циклоспорина и Такролимуса-Тева может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию Такролимусом-Тева. Лечение Такролимусом-Тева следует начинать после оценки концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение Такролимуса-Тева следует отложить, если в крови больного уровень циклоспорина превышает стандартно допустимые показатели. Препарат назначается через 12-24 ч после отмены циклоспорина. После перевода необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в крови.

Выбор дозы препарата должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА).

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. При пероральном введении препарата его минимальный уровень в крови следует определять примерно через 12 ч после введения дозы, непосредственно перед введением очередной дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинических потребностей. Так как Такролимус-Тева является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровня препарата в крови станут заметными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные уровни такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы Такролимуса-Тева или изменения схемы иммуносупрессии, пути введения, а также после совместного применения с препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Анализ данных клинических исследований показал, что успешное лечение большинства пациентов может обеспечиваться при поддержании минимальной концентрации такролимуса в крови на уровне ниже 20 нг/мл. При интерпретировании данных об уровне такролимуса в цельной крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента.

В клинической практике минимальный уровень препарата в цельной крови в раннем посттрансплантационном периоде у реципиентов трансплантата печени обычно составляет от 5 до 20 нг/мл, а у реципиентов трансплантата почки или сердца – от 10 до 20 нг/мл. У реципиентов трансплантата печени, почки или сердца концентрация препарата в крови в период поддерживающей терапии обычно составляет от 5 до 15 нг/мл.

Очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, в том числе единичные случаи).

Очень часто:

• артериальная гипертензия;
• тошнота и/или рвота, диарея;
• нарушение функции почек (например, повышение уровня креатинина в сыворотке крови);
• гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия;
• тремор, головная боль, бессонница.

Часто:

• нарушения коронарного кровообращения, тахикардия;
• анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, аномальные показатели анализа эритроцитов;
• первичная дисфункция трансплантата.

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным)

• эпилептические припадки, нарушения сознания, парестезии, дизестезии, периферическая нейропатия, головокружение, нарушение письма;
• воспаление желудочного-кишечного тракта, язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой ротовой полости, асцит, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запор, метеоризм, чувство вздутия и распирания в животе, частый жидкий стул;
• кровотечение, тромбоэмболические и ишемические явления, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства;
• астенические состояния, лихорадочные состояния, отек, боль и дискомфорт, повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови, увеличение веса тела, нарушения восприятия температуры тела;
• аллергические и анафилактоидные реакции;
• гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипергидратация, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения;
• артралгия, судороги, боли в конечностях, боли в спине;
• зуд, сыпь, облысение, угри, повышенное потоотделение;
• симптомы тревоги, спутанность сознания и нарушение ориентировки, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, кошмарные сновидения, галлюцинации, психические расстройства;
• почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, канальцевый некроз почек, токсическая нефропатия, нарушения мочевых путей, симптомы нарушений мочевого пузыря и уретры;
• неясность зрения, фотофобия, глазные нарушения;
• шум в ушах;
• отклонения уровней печеночных ферментов и функции печени от нормы, холестаз и желтуха, повреждение клеток печени и гепатит, холангит.

Нечасто:

• желудочковые аритмии, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, изменение частоты сердечных сокращений;
• инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок;
• дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия;
• коагулопатия, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения;
• кома, кровоизлияния в ЦНС и инсульты, паралич и парез, энцефалопатия, амнезия, отклонения речи и языка от нормы;
• полиорганная недостаточность, гриппоподобное заболевание, непереносимость высоких или низких температур, ощущение сдавления в груди, нервозность, ощущение нездоровья, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, уменьшение веса тела;
• анурия, гемолитический уремический синдром;
• дерматит, фоточувствительность;
• одышка, паренхимальные легочные нарушения, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит;
• катаракта;
• тугоухость;
• нарушения суставов;
• дисменорея и маточное кровотечение;
• дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма;
• паралитическая непроходимость кишечника, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка;
• отечность и другие нарушения со стороны гениталий у женщин.

Редко:

• перикардиальный выпот;
• токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
• гирсутизм;
• увеличенный мышечный тонус;
• слепота;
• нейросенсорная глухота;
• жажда, потеря равновесия (падения), стеснение в груди, уменьшение подвижности;
• тромбоз печеночной артерии, веноокклюзионное заболевание печени;
• острый респираторный дистресс-синдром;
• частичная кишечная непроходимость, псевдокисты поджелудочной железы.

Очень редко:

• нарушения показателей эхокардиограммы;
• синдром Стивенса-Джонсона;
• увеличение жировой ткани;
• миастения;
• нарушения слуха;
• печеночная недостаточность, стеноз желчного протока;
• развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе развитие вирус Эпштейн-Барра-ассоциированных (ЕBV) лимфопроли феративных заболеваний и рака кожи;
• риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных);
• нефропатия, геморрагический цистит;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Единичные случаи:

• гипертрофия желудочков или межжелудочковой перегородки сердца.

Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших Такролимус-Тева, отмечено развитие ЕВV лимфопролиферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию Такролимусом-Тева, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию Такролимусом-Тева, запрещено сопутствующее применение антилимфоцетарной терапии. У детей в возрасте до 2 лет ЕВV-серонегативных отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы больных до начала применения Такролимуса-Тева необходимо серологическое определение вируса ЕВV –вируса).

• гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам;
• гиперчувствительность к вспомогательным компонентам препарата;
• период лактации.

Беременность и лактация

Так как такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить решению о мерах по защите от беременности.

Так как безопасность применения Такролимуса-Тева у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Лактация

В исследованиях на человеке было показано, что такролимус экскретируется в грудное молоко. В связи с невозможностью исключения неблагоприятных воздействий на новорожденного, женщинам не следует осуществлять грудное вскармливание в период лечения Такролимусом-Тева.

В ходе первоначального периода проведения трансплантации необходимо осуществлять стандартный мониторинг следующих параметров:

• артериальное давление, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролитов (особенно калия), функцию печени и почек, параметры крови, показатели коагуляции и уровней белков в плазме крови.

В связи с опасностью взаимодействий, приводящих к снижению концентрации такролимуса в крови и уменьшению его клинического эффекта, в период применения Такролимуса-Теване следует использовать растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), другие растительные препараты.

Во время эпизодов диареи рекомендуется осуществление дополнительного контроля уровней такролимуса в крови, поскольку в периоды диареи концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться.

Такролимус не следует применять в сочетании с циклоспорином; кроме того, такролимус следует с осторожностью вводить пациентам, раннее получавшим циклоспорин.

В редких случаях отмечалось развитие гипертрофии желудочков или межжелудочковой перегородки, о которой сообщалось как о кардиомиопатии. Большинство этих случаев были обратимыми и возникали преимущественно у детей, у которых минимальная концентрация такролимуса в крови была гораздо выше рекомендуемого максимального уровня данного препарата. Другие выявленные факторы, повышающие риск возникновения данных клинических изменений, включали в себя наличие раннее диагностированного заболевания сердца, применение кортикостероидов, гипертензии, нарушения функции печени и почек, инфекции, гипергидратации и отеки. В связи с этим, пациенты группы высокого риска (особенно дети младшего возраста и пациенты, получающие значительную иммуносупрессорную терапию) нуждаются в осуществлении динамического контроля перед трансплантацией и после нее (например, проведение исходного обследования, а также обследование на этапах 3 мес и 9-12 мес) с использованием таких процедур как эхокардиография или ЭКГ. В случае развития отклонений от нормы должен быть рассмотрен вопрос о снижении дозы Такролимуса-Теваили переходе на использование другого иммуносупрессорного препарата. Возможно, такролимус увеличивает интервал QT; однако в настоящее время отсутствуют какие-либо веские доказательства того, что такролимус вызывает трепетание-мерцание желудочков. Такролимус следует с осторожностью применять у пациентов с диагнозом врожденного синдрома длинного интервала QT или подозрением на наличие данного синдрома.

Имеются сообщения о том, что у пациентов, получающих лечение Такролимусом-Тева, развиваются лимопролиферативные расстройства, связанные с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Пациенты, переключившиеся на лечение Такролимусом-Тева, не должны получать сопутствующую антилимфоцитарную терапию. Сообщалось, что дети младше 2-х лет с отрицательным результатом теста капсидный антиген EBV (EBV-VCA) имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных расстройств. В связи с этим, перед началом лечения пациентов этой группы Такролимусом-Теванеобходимо выполнять серологический тест на EBV-VCA. В период лечения рекомендуется осуществлять тщательный контроль с использованием ПЦР на EBV. Положительный результат теста EBV-VCA может сохраняться месяцами и сам по себе не свидетельствует о наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.

Имеются сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ; PRES) у пациентов, получающих лечение такролимусом. В случае появления симптомов СОЗЭ (например, головных болей, изменения психического состояния, эпилептических припадков и нарушений зрения) у пациента, получающего лечение такролимусом, должно быть проведено радиологическое исследование (например, МРТ). В случае выявления СОЗЭ рекомендуется обеспечение адекватного контроля артериального давления и немедленное прерывание системного введения такролимуса. После принятия адекватных мер большинство пациентов полностью выздоравливают.

Пациенты, получающие лечение иммунодепрессантами, в том числе Такролимусом-Тева, подвержены повышенному риску инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами (бактериальными, грибковыми, вирусными и протозойными). К этим заболеваниям относятся нефропатия, связанная с вирусом ВК, и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ; РМL), связанная с вирусом JC. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным последствиям и смертельному исходу; врачи должны рассматривать вопрос о возможном развитии данных инфекцй у пациентов, демонстрирующих ухудшение функций почек или наличие неврологических симптомов.

Как и при использовании других иммуносупрессивных агентов, в связи с риском развития злокачественных опухолей кожи необходимо ограничивать воздействия на пациентов солнечного и ультрафиолетового света за счет ношения защитной одежды и использования солнцезащитных кремов с высоким фактором защиты. Как и при использовании других мощных иммуносупрессорных соединений, риск развития вторичного рака не известен.

Поскольку капсулы Такролимус-Тева содержат лактозу, с особой осторожностью их следует применять у пациентов с редко встречающимися наследственными нарушениями – непереносимостью галактозы, недостаточ-ностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы/галактозы.

Беременность и лактация

Так как такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить решению о мерах по защите от беременности.

Так как безопасность применения Такролимуса-Тева у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Лактация

В исследованиях на человеке было показано, что такролимус экскретируется в грудное молоко. В связи с невозможностью исключения неблагоприятных воздействий на новорожденного, женщинам не следует осуществлять грудное вскармливание в период лечения Такролимусом-Тева.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность водить автомобиль и управлять механизмами

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Данные пациенты не должны водить автомобиль или работать с механизмами. Это воздействие может усиливаться при одновременном приеме Такролимуса-Тева с алкоголем.

Симптомы:

• тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточной концентрации креатинина и повышение аланинаминотрансфе-разы.

Лечение:

• специфический антидот к Такролимусу-Тева отсутствует. Если развилась передозировка необходимо принять меры купирования и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства.

Фармакокинетические взаимодействия

Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови.

Совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP3A4 зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих лекарств (например, кортизон, тестостерон).

Следует учесть возможные взаимодействия с другими лекарствами, которые обладают высокой активностью к белкам крови (например, НПBС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты) в связи с чем корректировать дозировку на фоне контроля концентраций Такролимуса-Тева в крови.

Фармакодинамические взаимодействия

Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии, или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать:

• избыточного применения калия;
• применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен, или спиронолактон).

Другие взаимодействия

В ходе применения такролимуса, вакцины могут обладать меньшей эффективностью, и следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Клинически значимые взаимодействия

Препараты, помеченные звездочкой, потребуют изменения дозировки такролимуса почти у всех пациентов. Другие препараты, перечисленные ниже, могут потребовать корректировки дозы в отдельных случаях.

Следующие препараты ингибируют CYP3A4 и было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови:

• кетоконазол^*, флуконазол^*, итраконазол^*, клотримазол, вориконазол^*, эритромицин^*
• нифедипин, никардипин, кларитромицин, джозамицин, ингибиторы ВИЧ- протеаз, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем, нефазодон.

Следующие препараты индуцируют CYP3A4 и было показано, что они понижают уровень такролимуса в крови:

• рифампицин^* (рифампин), фенитоин^*_;
• фенобарбитал, зверобой продырявленный.

Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.

Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровень такролимуса в плазме крови.

Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения совместно с такролимусом:

• амфотерицина В, ибупрофена.

Показано, что период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергетические/аддитивные эффекты. По этим причинам

Не рекомендуется

• комбинированное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Взаимодействие с пищей

Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

По рецепту.

Хранить в сухом, недоступном для детей, месте, при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. После вскрытия запаянного алюминиевого пакета капсулы хранить при температуре не выше 30 °С в течение 1 года.