р-р д/инъекц. пролонгир. высвобождения 60 мг: шприц 266 мг с иглойРаствор для инъекций пролонгированного высвобождения в виде опалесцирующей очень вязкой жидкости.
| 1 шприц | |
| ланреотида ацетат | 77.9 мг, |
| что соответствует содержанию ланреотида | 65.4 мг |
| вводимая доза ланреотида | 60 мг |
Вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная*, вода д/и.
266 мг - шприцы одноразовые полипропиленовые с иглой (1) - пакеты из полиэтилентерефталата/алюминия/полиэтилена (1) - пачки картонные.
* - уксусная кислота ледяная добавляется или нет в зависимости от содержания безводного ацетата в активной субстанции.
р-р д/инъекц. пролонгир. высвобождения 90 мг: шприц 388 мг с иглойРаствор для инъекций пролонгированного высвобождения в виде опалесцирующей очень вязкой жидкости.
| 1 шприц | |
| ланреотида ацетат | 113.6 мг, |
| что соответствует содержанию ланреотида | 95.4 мг |
| вводимая доза ланреотида | 90 мг |
Вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная*, вода д/и.
388 мг - шприцы одноразовые полипропиленовые с иглой (1) - пакеты из полиэтилентерефталата/алюминия/полиэтилена (1) - пачки картонные.
* - уксусная кислота ледяная добавляется или нет в зависимости от содержания безводного ацетата в активной субстанции.
р-р д/инъекц. пролонгир. высвобождения 120 мг: шприц 510 мг с иглойРаствор для инъекций пролонгированного высвобождения в виде опалесцирующей очень вязкой жидкости.
| 1 шприц | |
| ланреотида ацетат | 149.4 мг, |
| что соответствует содержанию ланреотида | 125.5 мг |
| вводимая доза ланреотида | 120 мг |
Вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная*, вода д/и.
510 мг - шприцы одноразовые полипропиленовые с иглой (1) - пакеты из полиэтилентерефталата/алюминия/полиэтилена (1) - пачки картонные.
* - уксусная кислота ледяная добавляется или нет в зависимости от содержания безводного ацетата в активной субстанции.
Синтетический аналог природного соматостатина, синтетический пептид.
Подобно природному соматостатину, ланреотид подавляет ряд эндокринных, экзокринных и паракринных механизмов. Ланреотид обладает высокой тропностью к соматостатиновым рецепторам человека SSTR 2 и 5, и низкой тропностью к SSTR 1, 3 и 4. Активность человеческого SSTR 2 и 5 является основным механизмом, лежащим в основе подавления секреции гормона роста (ГР). Селективность ланреотида в отношении ГР по сравнению с инсулином лежит в основе эффективности данного препарата при лечении акромегалии.
Ланреотид, подобно соматостатину, оказывает общее экзокринное антисекреторное действие. Он подавляет базальную секрецию мотилина, желудочного ингибиторного пептида и панкреотического полипептида, но не оказывает существенного действия на секрецию секретина или гастрина натощак.
Ланреотид существенно подавляет индуцируемое пищей усиление кровотока в верхней мезентериальной артерии и портальной вене. Ланреотид существенно уменьшает стимулируемую простагландином Е1 секрецию воды, натрия, калия и хлоридов в тощей кишке.
Ланреотид уменьшает уровень пролактина у пациентов с акромегалией, получающих лечение в течение длительного времени.
Ингибирующее действие ланреотида на кишечную экзокринную секрецию, пищеварительные гормоны и механизмы клеточной пролиферации представляет особый интерес для его применения в лечении симптомов эндокринных опухолей пищеварительной системы, особенно карциноидных опухолей.
Ланреотид обладает намного более выраженным и длительным действием по сравнению с природным соматостатином.
Распределение
Фармакокинетические параметры ланреотида после в/в введения здоровым добровольцам показали ограниченное внесосудистое распределение с равновесным Vd 16.1 л. Общий клиренс составляет 23.7 л/ч, среднее время нахождения в плазме крови - 0.68 ч.
После глубокого п/к введения препарата Соматулин® Аутожель® 60, 90 и 120 мг здоровым добровольцам концентрация ланреотида увеличилась до достижения средней Cmax сыворотки 4.25, 8.39 и 6.79 нг/мл соответственно. Данные уровни Cmax в плазме были достигнуты в течение первого дня после введения соответственно на 8, 12 и 7 ч (среднее значение). После пика уровня концентрация ланреотида в сыворотке постепенно снижалась после кинетики первого порядка с терминальным Т1/2 23.3, 27.4 и 30.1 дней соответственно и через 4 недели после введения средний уровень ланреотида в сыворотке составлял 0.9, 1.11 и 1.69 нг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность была 73.4, 69.0 и 78.4% соответственно.
После глубокого п/к введения препарата Соматулин® Аутожель® 60, 90 и 120 мг пациентам с акромегалией концентрация ланреотида увеличилась до достижения средней Cmax сыворотки 1.6, 3.5 и 3.1 нг/мл. Данные объемы Cmax в плазме были достигнуты в течение первого дня после введения соответственно на 6, 6 и 24 ч. После пика уровня концентрация ланреотида в сыворотке постепенно снижалась и через 4 недели после введения средний сывороточный уровень ланреотида составлял 0.7, 1.0 и 1.4 нг/мл соответственно.
Устойчивый уровень в ланреотида в сыворотке достигался, в среднем, после 4 инъекций каждые 4 недели. После повторного введения каждые 4 недели средние объемы Cmax в плазме на устойчивом уровне были равны 3.8, 5.7 и 7.7 нг/мл для 60, 90 и 120 мг соответственно, средняя Cmin в плазме полученных объемов составляла 1.8, 2.5 и 3.8 нг/мл. Показатель колебания пик-корыто был в пределах от 81 до 108%.
Линейные фармакокинетические профили высвобождения наблюдались после 3 глубоких п/к инъекций препарата Соматулин® Аутожель® 60, 90 и 120 мг у пациентов с акромегалией.
Минимальная Css ланреотида в сыворотке крови, определяемая после 3 глубоких п/к инъекций препарата Соматулин® Аутожель® 60, 90 или 120 мг каждые 28 дней, соответствует устойчивому уровню ланреотида в сыворотке, определяемому у пациентов с акромегалией, получавших предшествующее лечение в/м инъекциями препарата Соматулин® 30 мг каждые 14, 10 или 7 дней соответственно.
Выведение
В исследованиях по оценке экскреции менее 5% ланреотида выводилось с мочой и менее 0.5% в неизмененном виде выводилось с желчью. Терминальный T1/2 составляет 1.14 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени показали снижение приблизительно в 2 раза общего клиренса ланреотида сыворотки с соответствующим увеличением Т1/2 и AUC.
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось снижение клиренса (30%). Vd и среднее время определения препарата увеличились у пациентов со всеми степенями печеночной недостаточности.
Нет необходимости изменять начальную дозу у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, т.к. концентрация ланреотида в сыворотке у данной группы пациентов, как ожидается, будет в пределах диапазона концентрации сыворотки благополучно переносимой здоровыми лицами.
У пациентов пожилого возраста выявлено увеличение Т1/2 и среднего времени определения ланреотида в плазме по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Нет необходимости изменять начальную дозу для пациентов пожилого возраста, т.к. концентрация ланреотида в сыворотке у данной группы пациентов, как ожидается, будет в пределах диапазона концентрации сыворотки, благополучно переносимой здоровыми лицами.
Акромегалия
Рекомендуемая начальная доза составляет 60-120 мг каждые 28 дней.
Например, у пациентов, ранее получавших лечение препаратом Соматулин® в дозе 30 мг каждые 14 дней, начальная доза препарата Соматулин® Аутожель® должна составлять 60 мг каждые 28 дней. У пациентов, ранее получавших лечение препаратом Соматулин® в дозе 30 мг каждые 10 дней, начальная доза препарата Соматулин® Аутожель® должна составлять 90 мг каждые 28 дней. У пациентов, ранее получавших лечение препаратом Соматулин® в дозе 30 мг каждые 7 дней, начальная доза препарата Соматулин® Аутожель® должна составлять 120 мг каждые 28 дней.
В дальнейшем дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от ответной реакции пациента (которая оценивается на основании изменения уровня гормона роста и ИФР-1 в плазме крови и оценки изменения выраженности симптомов заболевания).
Если желаемый эффект не достигнут (уровень гормона роста выше 2.5 нг/мл), доза может быть увеличена.
Если достигнута нормализация уровней гормона роста (ниже 1 нг/мл) и ИФР-1 и/или исчезли клинические симптомы, доза может быть уменьшена.
При уровне гормона роста между 2.5 нг/мл и 1 нг/мл рекомендуется оставить дозу прежней.
Пациенты с хорошим контролем при лечении препаратом Соматулин® Аутожель® могут получать инъекции препарата Соматулин® Аутожель® 120 мг через каждые 42 или 56 дней.
Нейроэндокринные опухоли
Рекомендуемая начальная доза составляет 90 мг каждые 28 дней в течение 2 мес. В дальнейшем дозу следует подбирать в зависимости от ответной реакции пациента.
В случае недостаточного ответа, оцениваемого по клиническим симптомам (жидкий и мягкий стул), доза может быть увеличена до 120 мг каждые 28 дней.
В случае достаточного ответа, оцениваемого по клиническим симптомам (жидкий и мягкий стул), доза может быть уменьшена до 60 мг каждые 28 дней.
Инструкция по приготовлению и введению препарата
Соматулин® Аутожель® поставляется в предварительно заполненном шприце, снабженном защитным устройством, которое автоматически закрывает иглу сразу после проведения инъекции, тем самым помогая предотвратить случайный укол иглой после использования.
РИС.1
Препарат предназначен для немедленного и однократного введения сразу после вскрытия упаковки.
Один шприц с препаратом предназначен только для однократного введения.
Соматулин® Аутожель® вводят глубоко п/к в верхне-наружный квадрант ягодицы.
Инъекция должна проводиться работником здравоохранения. Пациенты, получающие стабильную дозу, могут производить инъекции в домашних условиях самостоятельно, либо инъекция может проводиться близким к пациенту лицом после соответствующей подготовки, проведенной специалистом здравоохранения. В случае самостоятельного введения инъекция производится в верхнюю часть наружной поверхности бедра.
Решение о возможности проведения инъекций самим пациентом или прошедшим подготовку лицом принимает работник здравоохранения.
Независимо от места введения кожу в месте инъекции не следует собирать в складку; иглу следует вводить быстро, на всю длину, перпендикулярно поверхности кожи. Места инъекций следует чередовать между правой и левой сторонами.
При введении препарата необходимо соблюдать следующие указания.
1. Достать упаковку препарата из холодильника за 30 мин до применения. Не распечатывать пакет вплоть до непосредственно применения.
2. Перед вскрытием следует проверить целостность пакета, в который помещен шприц с препаратом. Также необходимо убедиться, что у препарата не истек срок хранения (указан на картонной коробке и на пакете).
Не применять препарат в случае повреждения пакета или после истечения срока годности.
3. Вымыть руки с мылом и убедиться в наличии чистого места для приготовления к инъекции.
4. Вскрыть пакет и извлечь из него шприц.
РИС.2
5. Выбрать место для предполагаемой инъекции:
А – в верхне-наружный квадрант ягодицы (при проведении инъекции медицинским работником или близким пациенту человеком), или
Б – в верхнюю часть наружной поверхности бедра (при самостоятельном проведении инъекции).
РИС.3
Места инъекций каждый раз следует чередовать между правой и левой сторонами.
6. Продезинфицировать место предполагаемой инъекции, избегая интенсивного растирания кожи.
7. Повернуть и потянуть защитное устройство поршня (рис. 4) и удалить его.
РИС.4
8. Снять колпачок с иглы.
РИС.5
9. Растягивая кожу большим и указательным пальцами, следует быстро ввести иглу на всю ее длину, перпендикулярно поверхности кожи (глубокая п/к инъекция).
РИС.6
10. Медленно ввести весь препарат, оказывая постоянное равномерное давление на поршень до упора, сохраняя при этом иглу в неподвижном состоянии. Обычно для полного введения препарата требуется около 20 сек. В тот момент, когда поршень упрется в противоположный конец шприца, появится ощущение и/или звук щелчка.
11. Очень важно, что когда появится ощущение и/или звук щелчка, следует продолжать удерживать поршень в нажатом состоянии во избежание срабатывания защитного устройства до того, как игла будет извлечена из места инъекции.
РИС.7
12. Продолжая удерживать поршень в нажатом состоянии, извлечь иглу из места инъекции.
Рис.8
13. После извлечения иглы следует отпустить поршень. Игла автоматически втянется в трубку защитного устройства и заблокируется в нем.
РИС. 8
14. Следует слегка прижать место инъекции сухим ватным шариком или стерильной салфеткой, чтобы избежать кровотечения. Не растирать и не массировать место введения препарата после проведения инъекции.
15. Следует утилизировать использованный шприц в предназначенный для этой цели контейнер. Не выбрасывать использованный шприц в корзину для бытовых отходов.
Побочные реакции, сообщенные пациентами с акромегалией, получавшими лечение ланреотидом во время клинических исследований, зарегистрированы в соответствующей системе органов согласно следующей классификации:
Наиболее частыми ожидаемыми побочными эффектами при лечении ланреотидом являются нарушения со стороны пищеварительной системы (наиболее часто – диарея и абдоминальная боль, обычно слабо или средне выраженные и преходящие), желчнокаменная болезнь (обычно протекает бессимптомно) и реакции в месте введения (боль, узелки и уплотнения).
Профиль побочных эффектов аналогичен по остальным показаниям к применению.
Со стороны лабораторных исследований: часто - повышение активности АЛТ, изменение АСТ, повышение содержания билирубина в крови, повышение глюкозы в крови, повышение гликозилированного гемоглобина, уменьшение массы тела;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - синусовая брадикардия;
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль.
Со стороны психики: нечасто - бессонница.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, жидкий стул, абдоминальная боль;
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - желчнокаменная болезнь;
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, гипотрихоз.
Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия;
Общие реакции: часто - усталость;
Местные реакции: часто - реакции в месте введения (боль, припухлость, уплотнение, узелки, зуд).
Постмаркетинговый опыт по безопасности
Какой-либо иной значимой информации, кроме отдельного сообщения о панкреатите, не имеется.
В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенных эффектов, связанных с ланреотидом во время органогенеза. Количество беременностей с воздействием ланреотида очень ограничено. Таким образом, ланреотид следует назначать беременным женщинам только в случае крайней необходимости.
Неизвестно, выделяется ли данный препарат с грудным молоком. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, следует проявлять осторожность при назначении препарата в период лактации.
Снижение репродуктивной функции было отмечено у крыс женского пола вследствие ингибирования секреции гормона роста при применении в дозах, превышающих терапевтические, предназначенные для человека.
Ланреотид способен уменьшать моторику желчного пузыря и привести к образованию камней в желчном пузыре. Поэтому пациентам, получающим лечение ланреотидом, необходимо периодическое наблюдение. Рекомендуется при длительном лечении проводить эхографию желчного пузыря перед началом лечения и через каждые 6 мес.
Фармакологические исследования на животных и людях показали, что ланреотид, подобно соматостатину и его аналогам, ингибирует секрецию инсулина и глюкагона. Следовательно, у пациентов, проходящих лечение ланреотидом, может развиться гипогликемия или гипергликемия. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови в начале лечения ланреотидом или при изменении дозы. Гипогликемическую терапию следует соответственно корректировать. Пациентам, получающим лечение сахарного диабета инсулином, доза инсулина изначально должна быть снижена на 25%, затем адаптирована в соответствии с концентрацией глюкозы в крови, которую необходимо тщательно проверять у данной группы пациентов сразу после начала лечения.
Небольшое снижение функции щитовидной железы может наблюдаться во время лечения ланреотидом у пациентов, страдающих акромегалией, хотя клинический гипотиреоз редок. Рекомендуется проводить анализы функции щитовидной железы при клинических показаниях.
У пациентов с акромегалией применение ланреотида не освобождает от наблюдения за объемом опухоли гипофиза.
У пациентов, не имеющих сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, ланреотид может привести к снижению ЧСС, не обязательно при этом достигнув пороговой величины брадикардии. У пациентов с предшествующими сердечными расстройствами может возникнуть синусовая брадикардия. Следует проявлять осторожность при назначении лечения ланреотидом пациентам с брадикардией.
При карциноидных опухолях ланреотид не следует назначать до устранения имеющейся кишечной обструкции опухолью.
Возникновение значительной и длительной стеатореи обосновывает дополнительное назначение препаратов экстракта поджелудочной железы.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени наблюдается уменьшение приблизительно в 2 раза общего плазменного клиренса ланреотида с соответствующим увеличением периода по T1/2 и AUC.
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось снижение клиренса (30%). Vd и среднее время определения препарата увеличились у пациентов со всеми степенями печеночной недостаточности.
Нет необходимости изменять начальную дозу у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, т.к. концентрация ланреотида в сыворотке у данной группы пациентов, как ожидается, будет в пределах диапазона концентрации, благополучно переносимой здоровыми лицами.
У пациентов пожилого возраста выявлено увеличение T1/2 и среднего времени определения ланреотида в плазме по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Нет необходимости изменять начальную дозу для пожилых пациентов, т.к. концентрация ланреотида в сыворотке у данной группы пациентов, как ожидается, будет в пределах диапазона концентрации, благополучно переносимой здоровыми лицами.
Использование в педиатрии
В настоящее время опыт применения препарата Соматулин® Аутожель® у детей отсутствует, поэтому не рекомендуется применять его у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Хотя не было установлено влияния на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами, сообщалось о головокружении при применении препарата Соматулин® Аутожель® 60 мг. Если во время лечения отмечается головокружение, то пациент не должен управлять автотранспортом или работать с механизмами.
Симптомы: усиление побочных эффектов.
Лечение: показано проведение симптоматической терапии.
При одновременном применении препарата Соматулин® Аутожель® с перечисленными ниже лекарственными средствами требуется осторожность.
При одновременном применении с циклоспорином (для приема внутрь) происходит снижение уровня циклоспорина в крови (снижение кишечной абсорбции циклоспорина). При данной комбинации рекомендуется увеличение дозы циклоспорина под контролем концентрации препарата в плазме крови и снижение дозы после прекращения лечения ланреотидом.
При применении препарата Соматулин® Аутожель® возрастает риск развития гипогликемии или гипергликемии, т.к. снижается потребность в гипогликемической терапии вследствие снижения или увеличения эндогенной секреции глюкагона. Во время лечения ланреотидом должен быть усилен самоконтроль гликемии, при необходимости следует корректировать дозу гипогликемических препаратов (инсулин, глитазоны, репаглинид, производные сульфонилмочевины).
При одновременном применении с препаратами, вызывающими брадикардию (например, бета-адреноблокаторами) возможно более выраженное уменьшение ЧСС. При таких комбинациях может потребоваться снижение дозы препарата, вызывающего брадикардию.
Ограниченные опубликованные данные показывают, что аналоги соматостатина способны снижать метаболический клиренс соединений, метаболизирующихся изоферментами системы цитохрома Р450, что может быть связано с подавлением гормона роста. Нельзя исключить, что ланреотид оказывает такое воздействие при одновременном применении с другими препаратами, которые в основном метаболизируются изоферментом CYP3A4 и которые имеют низкий терапевтический индекс (например, хинидин).
Взаимодействие с лекарственными средствами, которые характеризуются высокой степенью связывания с белками крови, маловероятно ввиду слабого связывания ланреотида с белками плазмы.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре от 2° до 8°C (в холодильнике); не замораживать.
