таб., покр. оболочкой, 75 мг: 14 шт.Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглые, слегка выпуклые, с маркировкой "75" на одной стороне и "1171" на другой стороне.
| 1 таб. | |
| клопидогрела гидросульфат | 97.875 мг, |
| что соответствует содержанию клопидогрела основания | 75 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, макрогол 6000, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное.
Состав оболочки: опадрай 32K14834, тип II (лактоза, гипромеллоза, титана диоксид (E171), триацетин, железа (III) оксид красный), воск карнаубский.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
Ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел является предшественником действующего вещества, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел подвергается метаболизму посредством изоферментов CYP2С19, в результате образуется активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ, активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя, тем самым, агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется с помощью изоферментов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.
Клопидогрел в повторных дозах по 75 мг/сут уже с первого дня приводил к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3-7 дней. В равновесном состоянии средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг/сут, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения.
Всасывание
После приема внутрь в однократной и повторных дозах 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. После однократной дозы 75 мг Cmax в плазме неизмененного клопидогрела составляет 2.2-2.5 нг/мл и достигается через 45 мин. Абсорбция составляет, по крайней мере, 50% (судя по выделяемым с мочой метаболитам клопидогрела).
Распределение
У человека связывание с белками плазмы клопидогрела и основного циркулирующего метаболита составляет 98% и 94% соответственно. Данная связь является обратимой и ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм
Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени двумя основными путями:
Выведение
После приема клопидогрела внутрь приблизительно 50% выводится с мочой, приблизительно 46% - с калом в течение 120 часов. После однократной дозы 75 мг T1/2 клопидогрела составляет 6 ч. T1/2 основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приемов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
После приема клопидогрела в повторных дозах 75 мг/сут у пациентов с тяжелым заболеванием почек (КК 5-15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, обусловленное АДФ, было слабее (25%), чем наблюдавшееся у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, которые наблюдалось у здоровых субъектов, получавших препарат в дозе 75 мг/сут. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
После приема клопидогрела в повторных дозах 75 мг/сут в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печении подавление агрегации тромбоцитов, обусловленное АДФ, было аналогичным подавлению, наблюдавшемуся у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах было аналогичным.
Фармакогенетика
Несколько полиморфных изоферментов CYP450 активируют клопидогрел. CYP2С19 участвует в образовании активного метаболита и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела изменяются в зависимости от генотипа CYP2С19. Преобладание аллелей CYP2С19, результатом которого является промежуточный и низкий CYP2С19-опосредованный метаболизм, было разным в зависимости от расы или этнической принадлежности. Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 соответствуют сниженному матаболизму. На аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 приходится 85% аллелей со сниженной функцией у белокожих людей и 99% - у людей азиатского происхождения. К другим аллелям, которыми обусловлен сниженный метаболизм, относятся CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они менее распространены. Опубликованная частота распространенных фенотипов и генотипов CYP2С19 у человека приводится в следующей таблице.
| Типы метаболизма | Частота (%) | ||
| белокожие люди (n=1356) | чернокожие люди (n=966) | люди азиатского происхождения (n=573) | |
| полный метаболизм: CYP2С19*1 /*1 | 74 | 66 | 38 |
| промежуточный метаболизм: CYP2С19*1/*2 или *1/*3 | 26 | 29 | 50 |
| низкий метаболизм: CYP2С19*2/*2, *2/*3 или *3/*3 | 2 | 4 | 14 |
Сниженный CYP2С19-опосредованный метаболизм у промежуточных и низких метаболизаторов приводит к уменьшению Cmax в плазме и AUC активного метаболита на 30-50% после нагрузочных доз 300 мг или 600 мг и поддерживающей дозы 75 мг. В результате меньшей экспозиции активного метаболита наблюдается менее выраженное подавление активности тромбоцитов или более выраженная остаточная активность тромбоцитов.
Профилактика атеротромботических событий
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии
Препарат назначают внутрь взрослым и пациентам пожилого возраста 1 раз/сут, независимо от приема пищи.
Пациентам с синдромом острой коронарной недостаточности
Синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелом следует начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз/сут (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сут). Т.к. более высокие дозы АСК были сопряжены с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинического исследования служат основанием для применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения.
Острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST: клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе, равной 75 мг, начиная с нагрузочной дозы в 300 мг, в комбинации с АСК и другими тромболитическими средствами или без них. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, по крайней мере, в течение 4 недель. Положительный эффект лечения комбинацией клопидогрела с АСК после 4 недель при данном заболевании не изучался.
Пациентам с мерцательной аритмией клопидогрел следует назначать в однократной суточной дозе равной 75 мг. Следует начать прием АСК (75-325 мг/сут) и продолжить ее применение в комбинации с клопидогрелом.
Если доза пропущена:
Нарушение функции почек
Опыт лечения пациентов с нарушением функции почек ограничен.
Кровотечение является самой частой реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где оно регистрировалось, главным образом, на первом месяце лечения.
Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или заявленные в спонтанных сообщениях, перечислены ниже.
Часто (≥1/100, <1/10):
Нечасто (≥1/1000,<1/100): тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение, кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное), язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм, сыпь, зуд, кровоизлияние в кожу (пурпура), гематурия, удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов.
Редко (≥1/10 000, <1/1000): нейтропения (в т.ч. тяжелая), вертиго (вестибулярное головокружение), ретроперитонеальное кровотечение.
Очень редко (<1/10 000): тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, галлюцинации, спутанность сознания, нарушения вкусового восприятия, тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия, кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный и лимфоцитарный), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, патологические показатели анализов функции печени, буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай, скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз, артрит, артралгия, миалгия), гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови, лихорадка.
Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела при беременности, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел при беременности.
Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко. В качестве меры предосторожности, во время лечения Плавиксом не следует продолжать грудное вскармливание.
В доклинических исследованиях не было доказано, что клопидогрел влияет на фертильность.
Тяжелые нарушения функции печени являютсяпртивопоказанием к применению препарата.
С осторожностью следует назначать Плавикс пациентам с умеренными нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза.
Кровотечения и гематологические нарушения
Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же провести общий анализ крови и/или другие соответствующие анализы. Также как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с риском тяжелого кровотечения, связанного с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо тщательно контролировать больных на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, т.к. как это может усилить кровотечение.
В случае предстоящего элективного хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приемом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать терапевтов и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел.
Клопидогрел увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).
Пациентов следует проинформировать о том, что при приеме Плавикса (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет непредусмотренное (по локализации или продолжительности) кровотечение.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
Очень редко после применения Плавикса, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи ТТП. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Острый ишемический инсульт
Ввиду отсутствия данных, Плавикс® не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Нарушение функции почек
Опыт лечения Плавиксом больных с нарушением функции почек ограничен, поэтому у данной категории пациентов Плавикс® следует применять с осторожностью.
Нарушение функции печени
Опыт применения препарата у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонных к геморрагическому диатезу, ограничен. Поэтому у данной категории пациентов Плавикс® следует применять с осторожностью.
Вспомогательные вещества
Плавикс® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы lapp и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы препарат принимать не следует.
Плавикс® содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Плавикса у детей и подростков младше 18 лет не установлены.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Из-за нечастых явлений головокружения или очень редких побочных эффектов препарат следует применять с осторожностью при управлении автотранспортом и рабочими механизмами.
Симптомы: передозировка после приема клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и к последующим осложнениям кровотечения.
Лечение: при возникновении кровотечения следует провести соответствующее лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела не известен. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, трансфузия тромбоцитов может отменить эффекты клопидогрела.
Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, т.к. данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то, что прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменял фармакокинетику S-варфарина и МНО у больных, длительно получавших варфарин, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за эффектов, которые оказывают на гемостаз оба препарата.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.
Ацетилсалициловая кислота: АСК не изменяет обусловленное клопидогрелом угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный прием АСК по 500 мг 2 раза/сут на протяжении суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, при одновременном применении этих препаратов требуется осторожность. Тем не менее, клопидогрел и АСК назначались совместно до одного года.
Гепарин: клопидогрел не требовал изменения дозы гепарина или не влиял на эффект гепарина, оказываемый на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью.
Тромболитические средства: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическим тромболитическими средствами и гепаринами была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.
НПВС: совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из ЖКТ. Однако вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС, в настоящее время не ясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности.
Другая одновременно проводимая терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого изофермента, приведет к снижению плазменной концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не ясно. В качестве меры предосторожности следует отказаться от одновременного применения лекарственных средств, которые подавляют CYP2С19.
Изофермент CYP2С19
Фармакогенетика: у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами CYP2С19, при приеме клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активных метаболитов, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения у больных генотипа CYP2С19.
К лекарственным препаратам, подавляющим CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протоновой помпы: омепразол в дозе 80 мг 1 раз/сут при приеме либо одновременно с клопидогрелем, либо с соблюдением 12-часового интервала между приемами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) уменьшением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что одновременный прием эзомепразола с клопидогрелом также приведет к снижению экспозиции активного метаболита клопидогрела.
Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия, которое выражается в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол.
Менее выраженное снижение экспозиции метаболита клопидогрела наблюдалось при одновременном применении с пантопразолом или лансопразолом.
Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг 1 раз/сут. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.
Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2С19) и антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет.
Другие лекарственные препараты
Клинически важного фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами.
Одновременное применение с фенобарбиталом или эстрогеном не оказывало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.
Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменялась при одновременном применении с клопидогрелом.
Антацидные средства не изменяли степень абсорбции клопидогрела.
Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2С9, можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.
