Инструкция по применению ПАМИДРОНАТ МЕДАК (PAMIDRONATE MEDAС)

Ингибитор костной резорбции, аминозамещенный бисфосфонат. Памидронат медак оказывает выраженное ингибирующее действие на резорбцию костной ткани, осуществляемую остеокластами. Взаимодействует с кристаллами гидроксиапатита костной ткани, тормозит их образование и растворение. Препятствует поступлению предшественников остеокластов в костную ткань и ингибирует их превращение в зрелые остеокласты.

Противодействует остеолизу, индуцируемому злокачественными опухолями, снижает выраженность гиперкальциемии у онкологических больных и обусловленных ею клинических проявлений.

У пациентов с костными метастазами (преимущественно остеолитического характера) злокачественных опухолей и миеломной болезнью применение Памидроната медак предотвращает или замедляет прогрессирование изменений скелета и их последствий, снижает выраженность болей, обусловленных поражением костей. В комбинации со стандартной противоопухолевой терапией Памидронат медак замедляет прогрессирование костных метастазов, стабилизирует имеющиеся изменения, способствует развитию в этих областях остеосклероза.

При внутривенной инфузии препарата в течение 1 – 2 часов максимальная концентрация памидроната в плазме крови составляет около 10 нмоль/мл. Кажущийся период полувыведения в плазме составляет 0,8 часов. Поэтому равновесные концентрации памидроната достигаются при длительной инфузии – более 2 – 3 часов.

Связывание циркулирующего памидроната с белками плазмы крови относительно невелико (менее 50%) и повышается в случае патологического увеличения содержания кальция в крови.

Памидронат не подвергается биотрансформации и выводится почками. После внутривенной инфузии примерно 20 – 55% введенной дозы памидроната обнаруживается в моче в течение 72 часов в неизмененном виде. Выведение памидроната с мочой двухфазно, кажущиеся периоды полувыведения составляют, соответственно, 1,6 и 27 часов. Общий плазменный клиренс составляет около 180 мл/мин, почечный клиренс – 54 мл/мин. Нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику памидроната.

Памидронат имеет сильное сродство к кальций-содержащим тканям. Накопление памидроната в костной ткани не имеет ограничений и зависит только от суммарной кумулятивной дозы препарата, введенной пациенту.

Лечение состояний, связанных с повышенной активностью остеокластов:

• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями;
• остеолитические костные метастазы при раке молочной железы;
• остеолитические поражения при множественной миеломе.

При гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, общая доза препарата Памидронат медак, вводимая в ходе лечения, зависит от начального уровня кальция в плазме больного. В таблице 1 представлены рекомендации по подбору дозы с использованием не откорректированных значений уровня кальция. Данный диапазон доз также применим и при использовании показателей кальция, откорректированных по содержанию сывороточного протеина или альбумина у пациентов, прошедших регидратацию.

Таблица 1.

Общая курсовая доза Памидроната медак может быть введена при одной инфузии или же при многократных инфузиях в течение последующих 2-4 дней. Максимальная доза одного курса лечения составляет 90 мг как для начального, так и для последующих курсов терапии. Более высокие курсовые дозы Памидроната медак не приводят к повышению эффективности проводимой терапии.

Значительное снижение кальция в сыворотке обычно наблюдается через 24-48 ч после введения Памидроната медак, а нормализация уровня кальция достигается в течение 3-7 дней. Если в результате курса терапии не удается достичь нормализации содержания кальция в крови, необходимо проведение следующего курса. Длительность нормокальциемии может варьировать в зависимости от состояния пациента, рецидив гиперкальциемиии служит причиной для возобновления лечения. Клинический опыт показал возможность снижения эффективности Памидроната медак при последующих курсах терапии.

При остеолитических поражениях при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 90 мг каждые 4 недели.

При остеолитических поражениях вследствие образования костных метастазов при раке молочной железы рекомендуемая доза составляет 90 мг каждые 4 недели. Эта доза также может быть применена с интервалом 3 недели, совпадающим с режимом химиотерапии. Лечение должно быть продолжено до значительного улучшения общего состояния пациента.

Таблица 2.

Правила приготовления и введения растворов

Памидронат медак является концентратом 3 мг/мл для приготовления раствора для инфузий, поэтому его необходимо перед введением развести в инфузионном растворе, не содержащем кальций (0.9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы). Необходимо использовать только свежеприготовленные и прозрачные растворы!

Приготовленный раствор Памидроната медак следует вводить медленно. Скорость инфузии не должна превышать 60 мг/ч (1 мг/мин), а концентрация Памидроната медак в инфузионном растворе не должна превышать 90 мг/250 мл. Введение 90 мг Памидроната медак в 250 мл раствора для инфузий обычно проводится в течение 2 часов.

Пациентам с множественной миеломой и с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуется вводить Памидронат медак со скоростью, не превышающей 90 мг в 500 мл раствора в течение 4 часов. Для минимизации реакций в месте введения, канюля должна быть осторожно введена в относительно большую вену.

Памидронат медак необходимо вводить под контролем врача в условиях, позволяющих проводить мониторинг клинической и биохимической эффективности терапии.

Со стороны обмена веществ:

• очень часто (>1/10) - гипокальцемия, гипофосфатемия;
• часто (>1/100, <1/10) - гипомагниемия;
• менее часто (>1/1000, <1/100) - гиперкалиемия, гипокалиемия, гипернатриемия;
• очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи - гипернатриемия, осложненная нарушением сознания, симптоматическая гипокальциемия (парестезии, скованность, мышечные спазмы), повышение содержания мочевины в крови.

Со стороны организма в целом:

• очень часто (>1/10) - лихорадка и гриппоподобные симптомы (недомогание, озноб, утомление), приливы.

Со стороны системы кроветворения:

• часто (>1/100, <1/10) - лимфопения;
• менее часто (>1/1000, <1/100) - анемия, лейкопения;
• очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи - тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС:

• часто (>1/100, <1/10) - головная боль;
• менее часто (>1/1000, <1/100) - возбуждение, спутанность сознания, головокружение, бессонница, сонливость, летаргия;
• очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи - эпилептоидные судороги, зрительные галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы:

• часто (>1/100, <1/10) - тошнота, рвота;
• менее часто (>1/1000, <1/100) - абдоминальные боли, анорексия, диарея, запор, диспепсия;
• очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи - гастрит, нарушения функции печени.

Со стороны костно-мышечной системы:

• часто (>1/100, <1/10) - транзиторные боли в костях, артралгии, миалгии;
• менее часто (>1/1000, <1/100) - мышечные судороги;
• редко (>1/10 000, <1/1000) - остеонекроз;
• очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи - целлюлит.

Со стороны мочевыделительной системы:

• редко (>1/10 000, <1/1000) - фокально-сегментарный гломерулосклероз, включающий коллапсный вариант, нефротический синдром, почечно-тубулярное нарушение, гломерулонефропатия, тубулоинтерстициальный нефрит;
• очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи - обострение нарушения функции почек у пациентов с множественной миеломой, гематурия, острая почечная недостаточность, увеличение креатинина в крови.

Со стороны органа зрения:

• менее часто (>1/1000, <1/100) - увеит (ирит, иридоциклит), склерит, эписклерит, конъюнктивит;
• очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи - ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• менее часто (>1/1000, <1/100) - артериальная гипертензия;
• очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи - артериальная гипотензия, левожелудочковая недостаточность/ сердечная недостаточность;
• частота неизвестна - фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы:

• очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи - диспноэ, отек легких из-за накопления жидкости в плевральной полости.

Аллергические реакции:

• менее часто (>1/1000, <1/100) - гиперчувствительность, включая анафилактические реакции, бронхоспазм, диспноэ, ангиневротический отек;
• очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи - анафилактический шок.

Дерматологические реакции:

• менее часто (>1/1000, <1/100) - сыпь, зуд.

Местные реакции:

• часто (>1/100, <1/10) - боль, сыпь, отечность, уплотнение, флебит, тромбофлебит в месте введения.

Прочие:

• очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи - реактивация простого и опоясывающего герпеса, тенонит.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к бифосфонатам.

Памидронат медак не следует применять во время беременности, за исключением состояний гиперкальциемии, угрожающих жизни.

Противопоказано применение Памидроната медак в период лактации (грудного вскармливания).

Памидронат медак 90 мг содержит 0.65 ммоль натрия. Это необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на низкосолевой диете.

У пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественной опухолью, возможно появление судорог вследствие изменения электролитного баланса организма и эффективности проводимой терапии.

Необходимо наблюдать за сывороточными электролитами, кальцием и фосфатами во время терапии Памидронатом медак. Пациенты с анемией, лейкопенией или тромбоцитопенией должны находиться под постоянным гематологическим контролем.

Пациенты, подвергшиеся оперативному удалению щитовидной железы, могут быть особенно подвержены развитию гипокальцемии из-за гипопаратироидизма.

Т.к. памидронат выделяется почками в неизмененном виде, не отмечено увеличения частоты побочных реакций у пациентов со значительным повышением уровня креатинина в плазме (включая пациентов, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе).

Нет необходимости коррекции дозы препарата при почечной недостаточности легкой степени (КК 61-90 мл/мин) или средней степени (КК 30-60 мл/мин) тяжести. У таких пациентов скорость инфузии не должна превышать 90 мг/4 ч (примерно 20-22 мг/ч).

Памидронат медак не следует вводить пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин), за исключением случаев жизнеугрожающей гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолям, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Как и в случае с другими бисфосфонатами для в/в введения, при введении Памидроната медак рекомендуется контролировать функцию почек, например, проводить определение содержания сывороточного креатинина перед каждым введением Памидроната медак. У пациентов, получающих Памидронат медак для лечения остеолитических осложнений вследствие образования костных метастазов при раке молочной железы, при ухудшении показателей почечной функции лечение Памидронатом медак должно быть приостановлено до восстановления показателей функции почек до первоначальных значений.

Пациентам, особенно тем, которым проводятся частые инфузии Памидроната медак в течение длительного времени, или тем, у которых имеется почечная недостаточность или предрасположенность к ней (например, пациенты с множественной миеломой и/или гиперкальцемией, вызванной опухолью), необходимо проводить периодическое определение сывороточного креатинина и азота мочевины в крови и клинических показателей функции почек.

При ухудшении функции почек во время лечения Памидронатом медак, необходимо прекратить применение препарата.

Следует также контролировать баланс жидкости (диурез, ежедневный контроль массы тела).

Очень важно перед началом лечения гиперкальциемии, вызванной опухолью, провести внутривенную регидратацию для восстановления объема выделения мочи. Пациентам необходимо проводить регидратацию на протяжении всего курса терапии Памидронатом медак, при этом важно избегать избыточной гидратации. У пациентов с заболеваниями сердца, особенно у пожилых пациентов, дополнительная перегрузка солевыми растворами может привести к сердечной недостаточности (левожелудочковая недостаточность или сердечная недостаточность за счет переполнения). Лихорадка (гриппоподобные симптомы) может также способствовать ухудшению состояния пациента.

Специальных рекомендаций по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не имеется.

Остеонекроз челюсти отмечался у больных онкологическими заболеваниями, прошедших курс лечения бисфосфонатами, включая Памидронат медак. Большинство зарегистрированных случаев остеонекроза челюсти наблюдались у пациентов, которым ранее проводились стоматологические процедуры, например, удаление зубов. Поэтому рекомендуется проводить осмотр состояния зубов прежде, чем начинать лечение Памидронатом медак.

Во время лечения Памидронатом медак пациенты по возможности не должны подвергаться стоматологическим вмешательствам. У пациентов с остеонекрозом челюсти во время лечения памидронатом медак, стоматологические вмешательства могут привести к усилению остеонекроза. Для принятия решения о прекращении или продолжении терапии Памидронатом медак пациентов, нуждающихся в лечении зубов, врач должен оценить соотношение пользы и риска для каждого отдельного клинического случая.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность Памидроната медак у детей и подростков до 18 лет не изучены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Памидронат медак незначительно влияет на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

В редких случаях при приеме Памидроната медак возможны сонливость, головокружение. В таком состоянии не следует управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами, т.к. наблюдается ухудшение общей реакции организма.

Симптомы:

• гипокальциемия с симптомами парестезии, тетании, артериальная гипотензия.

Лечение:

• инфузионное введение глюконата кальция. Пациенты, которым были введены дозы, превышающие рекомендуемые, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Памидронат медак можно назначать одновременно с другими противоопухолевыми препаратами без каких-либо значительных проявлений лекарственного взаимодействия.

Памидронат медак не следует назначать одновременно с другими бифосфонатами. Одновременное назначение с другими бифосфонатами, другими препаратами для лечения гиперкальциемии и кальцитонином может привести к гипокальциемии с развитием соответствующих клинических симптомов (парестезии, судорожного синдрома, артериальной гипотензии).

Для лечения тяжелой гиперкальциемии Памидронат медак успешно комбинируют с кальцитонином или митрамицином для достижения более быстрой нормализации уровня кальция.

Необходимо с осторожностью применять Памидронат медак с другими потенциально нефротоксическими лекарственными препаратами.

Памидронат медак образует комплексы с двухвалентными катионами, поэтому его не следует смешивать с кальцийсодержащими растворами для в/в введения.

Растворы Памидроната медак не растворяются в жирорастворимых питательных растворах, например в соевом масле.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.

Приготовленный инфузионный раствор необходимо использовать немедленно.