Инструкция по применению МЕЛИПРАМИН^® (MELIPRAMIN^®)

Мелипрамин - трициклический антидепрессант. Мелипрамин подавляет обратный захват норадреналина и серотонина нервными окончаниями и тем самым препятствует распаду этих веществ. Этим облегчается проведение возбуждения в норадренергических и серотонинергических путях. Препарат угнетает мускариновые и Н₁-гистаминовые рецепторы, в связи с чем обладает антихолинергическим и слабым седативным эффектами. Антидепрессивный эффект развивается постепенно, оптимальный терапевтический эффект достигается после 2-4 недель (возможно 6-8 недель) от начала лечения.

Препарат активно метаболизируется в печени с эффектом «первого прохождения», путём N-деметилирования образуется основной активный метаболит - дезипрамин (N-деметилимипрамин). Уровни имипрамина и дезипрамина в плазме крови имеют значительные индивидуальные различия. Оба соединения прочно связываются с белками плазмы крови (имипрамин - на 60-96%, дезипрамин – на 73-92%). Пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 30-60 мин после внутримышечного введения. В связи со снижением метаболизма препарата у пациентов пожилого возраста его уровни в плазме крови могут быть выше, чем у молодых пациентов. Объем распределения -10-20 л/кг. Выводится преимущественно с мочой (80%), и только 20% препарата выводится с калом в виде неактивных метаболитов. В моче 5% препарата выделяется в виде неизмененного имипрамина, а 6% в виде активного метаболита. Период полувыведения имипрамина - от 9 до 28 ч (примерно 19 ч). Период полувыведения может удлиняться у пациентов пожилого возраста, а также в случае передозировки. Имипрамин проникает через плацентарный барьер и экскретируется с грудным молоком.

• все формы депрессии: эндогенная и реактивная депрессия, депрессивная фаза биполярного расстройства, атипическая депрессия, постпсихотическая депрессия, депрессивные состояния при органических заболеваниях центральной нервной системы;
• паническое расстройство.

Только для внутримышечного введения!

Инъекцию следует вводить глубоко в мышцу. Терапию следует подбирать для каждого пациента индивидуально. Рекомендуется начинать лечение с минимально- эффективных доз.

Взрослым:

• в 1-ый день терапии назначают внутримышечно 25 мг 3 раза/сут. При необходимости в последующие дни лечения дозу препарата можно увеличить. Максимальная суточная доза не должна превышать 100 мг.

С 7-го дня терапии дозу постепенно снижают путем замены одной инъекции на прием 1 драже внутрь. С 13-го дня терапии пациента следует перевести на пероральный прием препарата.

В случае возникновения рецидива заболевания возможно повторное назначение препарата внутримышечно.

Часто:

• утомляемость, сонливость, беспокойство, усиление тревоги, возбуждение, тремор, нарушение сна, гипоманиакальные состояния, спутанность сознания (особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с болезнью Паркинсона), дезориентация;
• синусовая тахикардия, клинически незначимые изменения электрокардиограммы (зубца T и сегмента ST) у пациентов с нормальным состоянием сердца и ортостатическая гипотензия. Имеются сообщения о случаях аритмии, расширении комплекса QRS и удлинении интервала PR, а также блокаде предсердного пучка Гисса. Возможно повышение артериального давления, декомпенсация сердечной деятельности, спазм периферических кровеносных сосудов;
• сухость во рту, потливость, запор, нарушения аккомодации, нарушения остроты зрения, чувство жара или горячие приливы.

Редко:

• парестезия, головная боль, головокружение, эпилептические припадки;
• расширение зрачков, глаукома, паралитическая кишечная непроходимость;
• повышение активности трансаминаз, гепатит без желтухи;
• кожные аллергические реакции (сыпь, крапивница), локальный или генерализованный отек, фотосенсибилизация, зуд, петехии, алопеция;
• аллергический пневмонит с эозинофилией или без нее, системные анафилактические реакции с гипотензией;
• активация симптомов психоза.

Иногда:

• тошнота, рвота, потеря аппетита, стоматит, обложенность языка и неприятные ощущения в животе, затруднение мочеиспускания, галлюцинации.

В отдельных случаях:

• эозинофилия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и пурпура, агрессивность, изменения электроэнцефалограммы, клонические сокращения мышц, слабость, экстрапирамидные симптомы, атаксия, нечеткая речь, высокая лихорадка, гинекомастия, галакторея, синдром нарушения секреции антидиуретического гормона, гипо- или гипергликемия, снижение или увеличение массы тела, шум в ушах, снижение или повышение полового влечения и нарушение потенции.

• гиперчувствительность к имипрамину или другому компоненту препарата, а также к другим структурно близким трициклическим антидепрессантам;
• беременность и период лактации;
• сопутствующая терапия ингибиторами моноамиооксидазы;
• острый инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердца, аритмия;
• маниакальное состояние;
• гипертиреоз;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
• закрытоугольная глаукома;
• атония мочевого пузыря;
• детский возраст до 12 лет.

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Следует обратить внимание на то, что терапевтический эффект проявляется через 1-4 недели от начала лечения. Поэтому, риск суицидальных попыток быстро не снижается. В связи с этим пациенты, с тенденцией к суициду должны находится под тщательным медицинским наблюдением до наступления значительного улучшения состояния.

Поддерживающаяся доза должна приниматься не менее 6 мес. При внезапном прекращении лечения развиваются симптомы отмены (тошнота, головная боль, общее недомогание, беспокойство, тревога, нарушение сна, нарушение сердечного ритма, экстрапирамидные симптомы). Поэтому при отмене препарата необходимо постепенное снижение дозы. Мелипрамин может спровоцировать маниакальное состояние у пациентов с биполярным расстройством. Поэтому препарат нельзя применять во время маниакальной фазы.

Мелипрамин снижает порог судорожной готовности, поэтому его с осторожностью назначают пациентам с эпилепсией. Пациентам, принимающим Мелипрамин, не следует проводить электросудорожную терапию.

У пациентов с паническими приступами в начале лечения может усиливаться тревога. Парадоксальное усиление тревоги наиболее выражено в первые дни терапии и обычно стихает в течение 2-х недель. Таким пациентам целесообразно назначать препараты из группы бензодиазепинов.

В начальном периоде антидепрессантной терапии у пациентов с психозами может усилиться тревога и возбуждение.

В связи с наличием антихолинергического эффекта Мелипрамин с осторожностью назначают при следующих состояниях:

• глаукома, гипертрофия предстательной железы, склонность к запорам, так как их симптомы могут нарастать.

Снижение отделения слезы и слизи может причинить неудобства носителям контактных линз, которые могут страдать от повреждения эпителия роговицы.

Мелипрамин с осторожностью назначают пациентам с ишемической болезнью сердца, нарушениями функций печени и/или почек, сахарным диабетом (изменение уровня глюкозы плазмы крови), феохромоцитомой или нейробластомой (введение препарата может вызвать гипертонический криз).

Пациенты с гипертиреозом или получающие препараты щитовидной железы нуждаются в тщательном наблюдении во время приема Мелипрамина (возможно усиление побочных эффектов на сердце).

При лечении Мелипрамином повышен риск развития аритмии и артериальной гипотензии при анестезии.

При длительном лечении антидепрессантами отмечена высокая частота кариеса зубов. В связи с этим рекомендуются регулярные посещения стоматолога.

Во время лечения рекомендуется избегать воздействия интенсивного солнечного света (прием солнечных ванн):

• препаратможет вызывать фотосенсибилизацию.

У пациентов пожилого возраста может возникнуть антихолинергический психосиндром, который проходит в течение нескольких дней после отмены препарата.

У пациентов пожилого и детского возраста лечение рекомендуется начинать с меньших доз, так как у них чаще возникают побочные эффекты, особенно в начале первого курса лечения.

В период лечения следует исключить употребление алкоголя.

До лечения и во время лечения рекомендуется регулярно контролировать:

• артериальное давление (особенно у пациентов с лабильным кровообращением или гипотензией);
• показатели функции печени (особенно у пациентов с заболеваниями печени);
• формулу крови (при лихорадке и фарингите, а также подозрении на лейкопению и агранулоцитоз, эозинофилию, тромбоцитопению и пурпуру, в начале курса лечения и во время длительной терапии);
• электрокардиограмму (при сердечно-сосудистых заболеваниях и у пациентов пожилого возраста).

Влияние на способность вождения транспортных средств и управления механизмами

В период применения Мелипрамина запрещается вождение транспортных средств и выполнение работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы:

• головокружение, сонливость, ступор, атаксия, беспокойство, психомоторное возбуждение, гиперрефлексия, ригидность мышц, хореоатетоз, судороги, кома, гипотензия, тахикардия, аритмия, нарушения проводимости, шок, сердечная недостаточность, редко - остановка сердца, угнетение дыхания, цианоз, тошнота, лихорадка, потливость, мидриаз, олигурия или анурия.

Лечение: поддерживающая и симптоматическая терапия. Специфического антидота нет. Тщательное наблюдение за состоянием пациента в течение не менее 72 ч. Мониторинг за параметрами сердечно-сосудистой системы и уровнем электролитов крови. При судорогах:

• диазепам, фенитоин, фенобарбитал, ингаляционные анестетики и миорелаксанты. Можно применить искусственное дыхание, увеличение объема плазмы крови, капельную инфузию дофамина или добутамина. Гемодиализ и перитонеальный диализ, а также форсированный диурез не эффективны. Введение физостигмина вызывает тяжелую брадикардию, асистолию и эпилептические припадки. Поэтому его применение не рекомендуется при передозировке имипрамина.

Нельзя вводить Мелипрамин одновременно с ингибиторами моноаминооксидазы. Центральные и периферические норадренергические эффекты суммируются и взаимно усиливаются, что может привести к токсическим эффектам (гипертонический криз, высокая лихорадка, миоклонус-статус, возбуждение, делирий и кома). После окончания приема ингибиторов моноаминооксидазы должно пройти не менее 3 недель до приема Мелипрамина. Однако после приема моклобемида (обратимый ингибитор моноаминооксидазы) достаточно 24-часового перерыва. Аналогичным образом следует переводить пациента с трициклических антидепрессантов на ингибиторы моноаминооксидазы - с 3-х недельным перерывом между приемом препаратов. Прием этих препаратов следует начинать с наименьшей возможной дозы. Дозу можно постепенно повышать только при постоянном наблюдении за состоянием пациента.

Одновременное применение Мелипраминасо следующими препаратами требует особой осторожности:

• ингибиторы печеночных ферментов (ингибиторы изоферментов цитохрома P450 2D6): возможно снижение метаболизма имипрамина и соответственно повышение его уровеня в плазме крови. К ингибиторам печеночных ферментов относятся вещества, которые не метаболизируются этими ферментами (циметидин или метилфенидат), а также препараты, являющиеся субстратами ферментов (другие антидепрессанты, фенотиазины, антиаритмические препараты типа 1с - пропафенон, флекаинид);
• все антидепрессанты из группы избирательных блокаторов обратного захвата серотонина в различной степени подавляют изоферменты P450 2D6. Следует соблюдать осторожность при совместном введении этих препаратов с Мелипрамином, а также при переводе пациента с блокаторов обратного захвата серотонина на Мелипрамин (или наоборот). Это особенно важно в случае применения флуоксетина из-за его длительного периода полувыведения;
• пероральные контрацептивы или эстрогены (в отдельных случаях описано снижение антидепрессантного эффекта и появление симптомов повышенной токсичности). В случае появления симптомов токсичности рекомендуется снизить дозу одного из препаратов;
• индукторы печеночных ферментов (алкоголь, никотин, барбитураты, противоэпилептические средства): повышают метаболизм Мелипрамина, что снижает его концентрацию в плазме крови и ослабляет антидепрессантный эффект;
• препараты с антихолинергическим эффектом (фенотиазины, атропин, бипериден, противопаркинсонические и антигистаминные средства): возможно усиление антихолинергических эффектов или появление побочных эффектов (например, паралитической кишечной непроходимости). Требуется постоянное наблюдение за состоянием пациента и тщательный подбор дозы;
• средства, угнетающие центральную нервную систему (опиаты, бензодиазепины, барбитураты, средства для общей анестезии, алкоголь): возможно усиление как основных, так и побочных эффектов каждого препарата;
• антипсихотические средства: повышают уровень антидепрессантов в плазме крови и тем самым усиливают их основные и побочные эффекты. При этом может возникнуть необходимость в снижении дозы. Совместное введение с тиоридазином может вызвать тяжелую аритмию;
• препараты щитовидной железы: возможно усиление антидепрессивного эффекта с возникновением побочного действия на сердечно-сосудистую систему. Поэтому требуется постоянное наблюдение за состоянием пациента;
• адренергические антагонисты (гуанетидин, бетанидин, резерпин, клонидин, метилдофа): возможно ослабление антигипертензивных эффектов этих препаратов. Поэтому для нормализации артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией, принимающих Мелипрамин, следует назначать другие средства (мочегонные, сосудорасширяющие, бета-блокаторы);
• симпатомиметики (адреналин, норадреналин, изопропилнорадреналин, эфедрин, фенилэфрин): возможно усиление их действия на сердечно-сосудистую систему.

Мелипрамин снижает противосудорожный эффект фенитоина:

• хинидин: повышается риск возникновения нарушения проводимости сердца или аритмий;
• пероральные антикоагулянты: возможно ослабление их метаболизма, что удлиняет их период полувыведения и повышает риск кровотечения (требуется регулярный контроль уровня протромбина);
• противодиабетические средства: может изменяться уровень глюкозы крови. Рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы крови в начале и после окончания курса лечения, а также при изменении дозы.

По рецепту.

Хранить при температуре от 15^о С до 25^о С, в защищенном от света и недоступном для детей месте.