таб., покр. пленочной оболочкой, 10 мг: 10, 15, 20 или 25 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от оранжево-розового до розового цвета, капсуловидной формы, с выдавленными в правильном шестиугольнике буквами "LN" на одной стороне.
| 1 таб. | |
| флударабина фосфат | 10 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кремний коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, тальк, титана диоксид, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - контейнеры полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - контейнеры полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - контейнеры полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
5 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - контейнеры полиэтиленовые (1) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат. Представляет собой водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.
В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением синтеза белка.
Несмотря на то, что некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ еще не достаточно ясны, предполагается, что доминирующим фактором является действие на синтез ДНК, РНК и протеинов, способствующее задержке роста клеток. Кроме того, в лабораторных исследованиях было выявлено, что 2-фтор-ара-А вызывает обширную фрагментацию ДНК и апоптоз клеток при воздействии на лимфоциты при хроническом лимфолейкозе.
Фармакокинетика препарата Флудара® была изучена после в/в применения препарата путем быстрой инъекции ударной дозы и кратковременной инфузии, а также последующей длительной инфузии и затем пероральной дозы флударабина.
Всасывание и распределение
Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), который в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.
Связывание с белками плазмы крови незначительное.
После однократного введения флударабина фосфата в дозе 25 мг в течение 30 мин больным хроническим лимфолейкозом, Cmax флударабина в плазме крови достигала 3.5-3.7 мкМ к окончанию инфузии. Значения концентрации флударабина после 5-й дозы указывают на умеренную кумуляцию со средними значениями Cmax 4.4-4.8 мкМ в конце инфузии. В течение 5-дневного графика лечения концентрация флударабина в плазме увеличивалась приблизительно в 2 раза. Но кумуляция флударабина после нескольких циклов лечения не отмечалась.
После окончания инфузии наблюдалось 3-фазное снижение концентрации с T1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной - 1-2 ч и терминальной - около 20 ч.
В ходе изучения фармакокинетики флударабина сравнение результатов показало, что средний плазменный клиренс составляет 79±40 мл/мин/м2 (2.2±1.2 мл/мин/кг), а средний Vd в равновесном состоянии - 83±55 л/м2 (2.4±1.6 л/кг).
После в/в введения и перорального приема флударабина фосфата, концентрация флударабина в плазме и AUC увеличивались пропорционально дозе, при этом T1/2, плазменный клиренс и Vd не изменялись в соответствии с дозой; это указывает на линейную зависимость от дозы.
После приема внутрь флударабина фосфата Cmax флударабина в плазме крови достигается через 1-2 ч и составляет примерно 20-30% от уровня, определяемого к концу в/в инфузии. Средняя биодоступность флударабина находилась в пределах 50-65% после однократного и повторного приема и была такой же после приема внутрь раствора или незамедлительного распада таблетки.
После одновременного приема флударабина с пищей наблюдалось незначительное увеличение (<10%) AUC, незначительное уменьшение Cmax в плазме крови флударабина и увеличение Tmax, а T1/2 в терминальной фазе не изменялся.
Метаболизм
Флударабин активно транспортируется в лейкемические клетки и после этого рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Флударабина трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Cmax 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) наблюдался в среднем к 4 ч и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его Cmax в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Инкубационный период лейкемических лимфоцитов в лабораторных условиях показал линейную связь между внеклеточным накоплением 2-фтор-ара-АТФ (продукт концентрации 2-фтор-ара-А и продолжительности инкубационного периода) и внутриклеточным накоплением 2-фтор-ара-АТФ. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.
Выведение
Флударабин выводится в основном почками. От 40 до 60% от введенной в/в дозы выделяется с мочой.
При исследованиях на лабораторных животных с применением 3Н-флударабина фосфата было установлено, что радиоактивный изотоп выводится с мочой.
Препарат Флудара® должен назначать врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.
Препарат принимают внутрь натощак или одновременно с приемом пищи. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывая и не разламывая), запивая водой.
Рекомендуемая доза составляет 40 мг/м2 поверхности тела 1 раз/сут в течение 5 дней каждые 28 дней. Такая доза соответствует 1.6-кратной введенной в/в дозе флударабина фосфата (25 мг/м2 поверхности тела в сут).
Количество таблеток для приема следует определять по следующей таблице.
| Площадь поверхности тела (ППТ) (м2) |
Вычисленная общая суточная доза, основанная на ППТ (округленная до целого значения) (мг/сут) |
Количество таблеток в сут (общая суточная доза) |
| 0.75-0.88 | 30-35 | 3 (30 мг) |
| 0.89-1.13 | 36-45 | 4 (40 мг) |
| 1.14-1.38 | 46-55 | 5 (50 мг) |
| 1.39-1.63 | 56-65 | 6 (60 мг) |
| 1.64-1.88 | 66-75 | 7 (70 мг) |
| 1.89-2.13 | 76-85 | 8 (80 мг) |
| 2.14-2.38 | 86-95 | 9 (90 мг) |
| 2.39-2.50 | 96-100 | 10 (100 мг) |
Продолжительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата. Препарат Флудара® следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно 6 циклов), после этого лечение следует прекратить.
Пациентам, получающим препарат Флудара®, требуется строгий клинический контроль для оценки переносимости и токсичности. Индивидуальную дозу следует тщательно корректировать в соответствии с полученными в результате наблюдения данными о гематологической токсичности.
Коррекция дозы в первом цикле лечения (начало лечения с применением препарата Флудара®) не рекомендуется (за исключением пациентов с нарушением функции почек).
Если в начале последующего цикла количество клеток крови чрезмерно мало для применения рекомендуемой дозы и если существует вероятность подавления функции костного мозга в связи с лечением, то запланированный цикл лечения следует отложить до тех пор, пока количество гранулоцитов не достигнет значения более 1×109/л, а количество тромбоцитов более 100×109/л. Лечение может быть отложено максимально на 2 недели. Если количество гранулоцитов и тромбоцитов не восстановится в течение 2 недель после паузы, то дозу следует уменьшить в соответствии с рекомендациями, представленными в следующей таблице.
| Гранулоциты (109/л) | и/или тромбоциты (109/л) | Доза флударабина фосфата |
| 0.5-1 | 50-100 | 30 мг/м2/сут |
| <0.5 | <50 | 20 мг/м2/сут |
Не следует снижать дозу препарата, если тромбоцитопения связана с заболеванием.
Если состояние пациента не изменится после 2 недель лечения, не выявится или выявится очень малая степень гематологической токсичности, то может быть рассмотрена осторожная коррекция дозы с увеличением дозы препарата Флудара® в последующих циклах лечения.
При нарушениях функции почек (КК от 30 до 70 мл/мин) дозу препарата следует уменьшить на 50%. Для оценки токсичности у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.
Нет данных относительно применения препарата Флудара® у пациентов с нарушением функции печени. У этой категории пациентов препарат следует применять с осторожностью и только в случаях, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.
Имеющихся данных о применении препарата Флудара® у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) недостаточно, поэтому в этой возрастной группе препарат следует применять с осторожностью.
Инфекции: очень часто - вторичные инфекции/оппортунистические инфекции (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса и Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония;
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия;
Со стороны иммунной системы: редко - аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).
Со стороны обмена веществ: редко - метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гематурия, уратная кристаллурия и гиперфосфатемия в результате лизиса опухоли.
Со стороны нервной системы: часто - периферическая невропатия;
Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - сердечная недостаточность, аритмии.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель;
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея;
Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность в результате лизиса опухоли;
Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь;
Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость;
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение не менее 6 мес после окончания терапии.
В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению Флудары у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) препарат следует назначать с осторожностью.
Лечение препаратом Флудара® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств.
Препарат Флудара® следует назначать с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза пациентам в ослабленном состоянии, пациентам с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе. У пациентов с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.
При терапии препаратом Флудара® рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также проводить тщательный мониторинг функции ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.
Угнетение функции костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии препаратом Флудара® солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предварительно леченных, так и нелеченных пациентов.
Эффекты, оказываемые на ЦНС при длительном применении препарата Флудара®, неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) препарат Флудара® удовлетворительно переносится пациентами.
Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения препаратом Флудара®. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с препаратом Флудара®.
Пациентам, получающим лечение препаратом Флудара®, требуется тщательный контроль для выявления симптомов гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии препаратом Флудара®. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.
Реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение препаратом Флудара®. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение препаратом Флудара®, следует переливать только облученную кровь.
Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении препаратом Флудара®, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии. Поэтому пациентам с риском развития этого синдрома необходимо соблюдать осторожность.
Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения препаратом Флудара®.
Следует иметь в виду, что пациенты, резистентные к терапии препаратом Флудара®, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.
В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению препарата Флудара® у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) препарат следует назначать с осторожностью.
Во время и после лечения препаратом Флудара® следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
При обращении с флударабином следует соблюдать все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.
Беременным женщинам работать с препаратом Флудара® запрещено.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность препарата Флудара® у детей не изучались.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.
Симптомы: необратимые изменения со стороны ЦНС (слепота, кома, возможен смертельный исход), выраженная тромбоцитопения и нейтропения вследствие подавления функции костного мозга.
Лечение: отмена препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфического антидота нет.
Применение препарата Флудара® в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение данной комбинации не рекомендуется.
Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность препарата Флудара®.
При применении препарата Флудара® в сочетании с цитарабином повышается внутриклеточная Cmax и внутриклеточное выделение arа-СТР (активный метаболит цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация arа-С в плазме и интенсивность выделения arа-СТР не изменяются.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C.
