р-р д/инъекц. 500 мг/5 мл: амп. 5 шт.Раствор для инъекций прозрачный, бесцветный.
| 1 мл | 1 амп. | |
| вальпроевая кислота | 86.78 мг | 433.9 мг, |
| что соответствует содержанию натрия вальпроата | 100 мг | 500 мг |
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, динатрия гидрофосфат додекагидрат, вода д/и.
5 мл - ампулы бесцветного стекла (5) - пачки картонные.
Конвулекс® – противоэпилептическое средство, оказывает также центральное миорелаксирующее и седативное действие. Механизм действия обусловлен преимущественно ингибированием фермента ГАМК-трансферазы и повышением содержания гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС). ГАМК препятствует пре- и постсинаптическим разрядам и, тем самым, предотвращает распространение судорожной активности в ЦНС. Кроме того, в механизме действия препарата существенная роль принадлежит воздействию вальпроевой кислоты на рецепторы ГАМК, а также влиянию на вольтаж-зависимые Na-каналы. Действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект ГАМК. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями в проводимости калия.
При в/в введении препарата, устойчивые Cmax достигаются в течение нескольких минут. Средний терапевтический диапазон Cmax препарата в сыворотке крови составляет 40-100 мкг/мл.
Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости составляет примерно 10% от ее Cmax в плазме крови. Примерно 90-95% вальпроевой кислоты связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Связывание с белками плазмы крови снижается при более высокой дозировке. Связывание с белками плазмы крови ниже у пожилых людей и у больных с почечной дисфункцией.
Биотрансформация происходит посредством глюкуронизации, а также β, ω (омега) и ω-1 (омега-1) окисления.
Менее 5% принятой дозы вальпроевой кислоты выводятся в неизмененном виде с мочой. 3-кето-вальпроевая кислота является основным метаболитом, составляющим 20-40% дозы, обнаруженной в моче.
Плазменный клиренс препарата у больных эпилепсией составлял 12.7 мл/мин, и 5-10 мл/мин у здоровых людей; он повышается при сочетанном приеме данного препарата с фермент-индуцирующими средствами. T1/2 препарата в плазме крови, в основном, находится в диапазоне 12-16 ч и остается неизменным и при долгосрочной терапии.
Если вальпроевая кислота сочетается с другими препаратами (например, примидоном, фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином), T1/2 снижается до 4-9 ч, в зависимости от степени ферментной индукции. У новорожденных и младенцев – в возрасте до 18 месяцев, T1/2 препарата в плазме крови составляет от 10 до 67 ч. T1/2 является более продолжительным у больных с заболеваниями печени. В случае передозировки, период полураспада составлял до 30 ч.
В течение третьего триместра беременности, объем распределения повышается, почечный и печеночный клиренс также повышается таким образом, что Cmax препарата в плазме крови могут резко снизиться, даже если доза препарата остается постоянной. Кроме того, степень связывания препарата с белками крови может изменяться, и свободная фракция вальпроевой кислоты может повышаться в период беременности.
Для лечения эпилептических приступов, если пероральный прием вальпроевой кислоты временно невозможен.
Суточные дозы должны быть выбраны и индивидуально адаптированы согласно возрасту, весу тела и индивидуальной чувствительности к вальпроату. Необходимо, добиться оптимального контроля над приступами, в минимальной дозировке.
Так, как не имеется никакой терапевтической корреляции между суточной дозой, серологической концентрацией и терапевтическим эффектом, оптимальная дозировка должна быть определена на основе клинического ответа.
Обычно, рекомендуются следующие дозировки:
Для медленного в/в введения, рекомендуемая доза - 5-10 мг натрия вальпроата на кг массы тела. У взрослых больных, это составляет приблизительно 500 мг натрия вальпроата или 1 ампула Конвулекса для больного, весом 65 кг.
В виде инфузии, рекомендуемая доза 0.5-1 мг натрия вальпроата на кг массы тела в час.
Использование у больных уже получающих вальпроевую кислоту перорально:
Перевод больных от перорального приема Конвулекса® к внутривенному введению может быть выполнен в соотношении дозы 1:
В случаях, когда необходимо быстро достичь и поддерживать высокие плазменные концентрации, рекомендуется внутривенное введение 15 мг натрия вальпроата на кг веса тела в течение 5 минут. Через 30 минут начинать инфузионное введение 1 мг/кг/час под постоянным контролем до достижения плазменной концентрации приблизительно 75 мкг/мл. Для оптимальной адаптации терапии к отдельным требованиям, дозировка должна регулироваться согласно клиническому состоянию больного.
Максимальная суточная доза 2500 мг натрия вальпроата не должна превышаться.
У детей (старше 2 месяцев) уровень дозы, предварительно получаемой перорально (обычно 20 - 30 мг натрия вальпроата/кг/сутки) обычно сохраняется. Внутривенное введение или инфузия назначается в дозировке 0.8 - 1.35 мг/кг/час.
Рекомендуемые средние суточные дозы:
- для взрослых и пожилых больных - 20 мг натрия вальпроата/кг массы тела,
- для подростков с 14 лет - 25 мг натрия вальпроата/кг массы тела,
- для детей с периода новорожденности и до 14 лет - 30 мг натрия вальпроата/кг массы тела.
Метод и продолжительность назначения:
Когда назначается лекарственное средство, содержащее вальпроевую кислоту в комбинации с другим антиэпилептическим лечением, дозировку используемых антиэпилептиков, нужно понижать немедленно, особенно в случае с фенобарбиталом.
Конвулекс®раствор для инъекций должен быть введен медленно (более чем 3-5 минут) строго в/в, или назначается инфузионно (непрерывно или в повторных дозах).
Для подготовки инфузионной смеси могут использоваться следующие растворы:
Для 5 мл Конвулекса®(= 500 мг натрия вальпроата) в 500 мл раствора для инфузий, скорость введения - 1 мл инфузионного раствора / кг /час.
Если другие медикаменты также назначаются в/в, Конвулекс®нужно вводить отдельно.
Конвулекс®, раствор для инъекций должен быть заменен пероральной формой, как только состояние больного это позволяет. Как правило, пероральный прием начинают через 12 ч после окончания инфузии.
Антиэпилептическая терапия обычно долгосрочная. Начало терапии, продолжительность и прекращение приема лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту должны рассматриваться индивидуально. Обычно, сокращение дозы и прекращение лечения должны рассматриваться только, когда больные были свободны от приступов, по крайней мере, 2-3 года. Прекращение должно быть выполнено очень постепенными сокращениями дозы, от одного до двух лет; в течение этого периода, результаты электроэнцефалографии не должны ухудшиться.
При сокращении дозировки у детей, нужно принимать во внимание возрастное изменение дозы в отношении веса тела в кг.
У больных с почечной недостаточностью и гипопротеинемией, должно быть принято во внимание увеличение свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови; при необходимости разовую дозу лекарственного средства следует уменьшить.
У новорожденных и грудных детей Конвулекс®используются только в исключительных случаях, предпочтительно, в монотерапии, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск.
Конвулекс®должен использоваться с осторожностью при:
Редко наблюдалось серьезное печеночное повреждение и очень редко панкреатическое повреждение. Но оба состояния могут носить фатальный характер. Риск фатального результата увеличен, если гепатит и панкреатит происходят одновременно.
Особенно подвержены этому дети и подростки до 15 летнего возраста, но наиболее часто дети младшего возраста до 3 лет. Риск возрастает, при проведении комбинированной терапии несколькими антиэпилептическими препаратами, при наличии повреждения головного мозга, олигофрении и/или врожденных нарушений обмена веществ.
Меры для раннего обнаружения поражения печени
Перед началом терапии должны быть обследованы лабораторные показатели печеночной функции (печеночные трансаминазы, гаммаглобулины, билирубин, общий белок), параметры коагуляции (протромбиновое время, парциальное протромбиновое время, фибриноген), липаза, сывороточная амилаза и глюкоза. Повторно исследуют эти показатели через 1, 3, 5, 7 и 9 недель терапии и затем через 4-недельные интервалы в течение первых 6 месяцев терапии.
У подростков (с возраста 14 лет) и взрослых, клинические и лабораторные параметры должны быть исследованы перед началом терапии, и затем ежемесячно в течение первого полугодия терапии.
Если лабораторные показатели выше нормы в конце 4 недели терапии, но клинические проявления отсутствуют, контрольные анализы проводятся 3 раза с максимальным интервалом в 2 недели, затем однократно в месяц в первое полугодие терапии.
Родители и другие люди, заботящиеся о больном, должны быть информированы относительно возможных признаков повреждения печени.
После 12 месячной терапии без патологических проявлений, достаточно 2-3 контролей ежегодно.
Немедленное прекращение терапии должно рассматриваться в случаях возникновения:
Суицид/суицидальные мысли
Суицидальные мысли и поведение были отмечены у больных, принимавших антиэпилептические средства. Поэтому больные должны быть проверены на признаки суицидальных мыслей и поведения.
Другие предосторожности
В течение терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, могут повышаться серологические уровни аммиака (гипераммониемия). Если появляются признаки апатии, сонливости, рвоты или гипотонии или частота приступов увеличивается, необходимо определить серологические уровни аммиака и вальпроевой кислоты; при необходимости, дозировку лекарственного средства нужно понизить.
Когда предполагается существующий ферментативный недостаток в цикле мочевины, до начала лечения Конвулексом®необходимо выполнить исследования других метаболических нарушений, чтобы предотвратить гипераммониемию.
В начале терапии Конвулексом®возможно кратковременное увеличение трансаминаз без клинических проявлений.
Если наблюдаются независящие от дозы побочные эффекты, Конвулекс®раствор должен быть отменен.
Перед хирургическими вмешательствами или, если происходят спонтанные кровотечения, должны быть исследованы параметры коагуляции.
Если одновременно назначаются витамин К антагонисты, рекомендуется частый контроль протромбинового времени.
Больные с повреждением костного мозга в анамнезе, должны быть тщательно обследованы.
Беременность и период лактации
В период беременности не следует начинать лечения Конвулексом®. Если беременная уже получает препарат, то в связи с риском учащения припадков лечение прерывать не следует. Препарат нужно применять в наименьших эффективных дозах, избегая сочетания с другими противосудорожными средствами и, по возможности, регулярно контролируя уровень препарата в плазме.
Женщины детородного возраста должны быть информированы перед началом терапии относительно потребности планирования и контроля беременности. Препараты фолиевой кислоты для профилактики врожденных уродств должны быть назначены в ранние сроки беременности, или уже при планировании беременности
Конвулекс®выделяется в грудное молоко. Его концентрация в грудном молоке - до 10% от сывороточной. Эта доза не представляет риска для новорожденного, поэтому не требуется прекращения грудного вскармливания.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
В начале терапии Конвулексом®возможны реакции типа сонливости или замешательства, возможно ослабление способности больного активно участвовать в дорожном движении или управлять механизмами.
В терапевтических плазменных концентрациях Конвулекс® проявляет относительно низкую токсичность.
Симптомы:
Лечение:
Могут быть эффективны гемодиализ и форсированный диурез. В некоторых случаях может быть эффективно внутривенное введение налоксона.
В начале комбинированной антиэпилептической терапии, Конвулекса®раствора с другими противосудорожными средствами, рекомендуется контроль уровня антиэпилептиков в плазме для индивидуальной дозировки.
Влияние других субстанций на Конвулекс®
Энзим-стимулирующие антиэпилептики типа фенобарбитала, примидона, фетиноина и карбамазепина приводят к увеличению элиминации вальпроата, уменьшению его плазменной концентрации и таким образом уменьшают эффект.
Фелбамат ведет к дозозависимому, линейному увеличению (на 18%) плазменной концентрации свободной вальпроевой кислоты.
Мефлокин увеличивает метаболизирование вальпроевой кислоты и оказывает судорожный эффект. Его сопутствующее назначение может стимулировать эпилептические приступы.
Из-за ингибирования печеночного метаболизма, плазменный уровень вальпроевой кислоты может быть увеличен, при одновременном назначении циметидина и эритромицина.
Сопутствующее назначение флуоксетина может также приводить к увеличению концентрации вальпроевой кислоты; однако, также имелись сообщения и об уменьшении эффекта.
Когда Конвулекс®раствор применялся одновременно с панипенемом или меропенемом, серологические уровни вальпроевой кислоты, были понижены. Иногда это уменьшение сопровождалось случаями эпилептических приступов.
Уровень вальпроевой кислоты должен тщательно мониторироваться, если назначаются панипенем или меропенем.
Субстанции, высоко связанные с белками плазмы, типа ацетилсалициловой кислоты, могут вытеснять вальпроат натрия из его связи с белками, увеличивая свободную вальпроевую. кислоту в плазме. Поэтому сопутствующего назначения Конвулекса®и ацетилсалициловой кислоты в жаропонижающих аналгезирующих средствах нужно избегать; это особенно относится к младенцам и детям младшего возраста.
Влияние Конвулекса® на другие субстанции
Увеличение концентраций фенобарбитала, вызванных Конвулексом®имеет специальное клиническое значение, поскольку это может проявиться в форме явного седативного эффекта, особенно у детей. Если это влияние происходит, дозу фенобарбитала или примидона нужно понизить (примидон, частично превращается при обмене веществ в фенобарбитал). Тщательный контроль рекомендуется особенно в течение первых 15 дней совместной терапии.
Если лекарственные средства, содержащие вальпроевую кислоту добавлены к существующей терапии фенитоином, или если их дозировка увеличена, количество свободного фенитоина может повышаться. Как следствие, риск побочных эффектов (особенно влияние на мозг) может быть увеличен.
При комбинированной терапии с карбамазепином, возможно потенцирование токсического эффекта. Поэтому обязателен клинический контроль, особенно в начале такой терапии.
Конвулекс®приводит к уменьшению клиренса ламотриджина и, таким образом, к продлению его периода полураспада. Дозировка ламотриджина должна корректироваться. Отмечен увеличенный риск кожных реакций в первые 6 недель комбинированной терапии ламотриджином и препаратами, содержащими вальпроаты, которые уменьшаются при прекращении лечения.
Конвулекс®может увеличивать серологические уровни фелбамата приблизительно на 50%.
Комбинированная терапия с бензодиазепином, барбитуратами, нейролептическими средствами, ингибиторами моноаминооксидазы (MAO) и антидепрессантами, может увеличить депрессивное влияние этих медикаментов на центральную нервную систему (ЦНС). Если такие комбинации необходимы, больные должны быть тщательно обследованы и дозировки откорректированы.
Может быть оказано влияние на степень связывания с белками субстанций типа кодеина.
Конвулекс®может увеличивать токсичность зидовудина путем увеличения его серологических концентраций.
Одновременное применение Конвулекса и антикоагулянтов, в том числе ацетилсалициловой кислоты, может увеличить кровоточивость. При их комбинированном применении должен контролироваться уровень коагуляции.
Другие взаимодействия
Так как вальпроевая кислота при метаболизме частично превращается в кетоновые тела, нужно иметь в виду возможность ложноположительного результата выделения кетоновых тел у больных диабетом.
Так как Конвулекс®не имеет энзим-стимулирующего эффекта, он не влияет на действие гормональных контрацептивов.
Не исключено, что потенциально гепатотоксические медикаменты, в том числе этиловый спирт, могут усилить токсический эффект Конвулекса®на печень.
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Готовый раствор, содержащий Конвулекс®, раствор для инъекций, должен быть использован в течение 24 ч после приготовления и храниться до использования при температуре 20-25°C. Хранить в недоступном для детей месте!
