таб., покр. пленочной оболочкой, 75 мг+100 мг: 28 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета, овальные, слегка выпуклые, с гравировкой "С75" на одной стороне и "А100" на другой стороне.
| 1 таб. | |
| клопидогрела гидросульфат (форма II) | 97.875 мг, |
| что соответствует содержанию клопидогрела основания | 75 мг |
| ацетилсалициловая кислота, гранулированная с крахмалом | 111.111 мг, |
| что соответствует содержанию ацетилсалициловой кислоты | 100 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкг), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, стеариновая кислота, кремния диоксид коллоидный безводный.
Состав оболочки: Опадри® розовый 32K24375, воск карнаубский.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
Комбинированный препарат, ингибитор агрегации тромбоцитов.
Клопидогрел является предшественником действующего вещества, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел подвергается метаболизму посредством изоферментов CYP450, в результате образуется активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ, активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя, тем самым, агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно 7-10 дней), восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.
Клопидогрел в повторных дозах по 75 мг/сут уже с первого дня приводил к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ; этот эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3-7 дней. В равновесном состоянии средняя степень ингибирования, наблюдавшаяся при дозе 75 мг/сут, составляла от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения.
Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования фермента ЦОГ и, таким образом, угнетает образование тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита.
Клопидогрел
Всасывание
После однократного и повторного перорального приема доз по 75 мг в день клопидогрель быстро всасывался. Средняя максимальная плазменная концентрация неизмененного клопидогреля (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного приема пероральной дозы 75 мг) отмечалась приблизительно через 45 минут после приема. На основании выделяемых с мочой метаболитов клопидогреля абсорбция составляет не менее 50%.
Распределение
Клопидогрель и основной, циркулирующий в крови (неактивный) метаболит вступают в обратимую связь с белками плазмы in vitro (98% и 94%, соответственно). В условиях in vitro связь является ненасыщаемойв широком диапазоне концентраций.
Метаболизм
Клопидогрель в значительной степени метаболизируется в печени. Активный тиоловый метаболит, который изолируется in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.
Cmaxактивного метаболита увеличивается в два раза как после однократной нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4 дней. Cmaxнаблюдается приблизительно в период от 30 до 60 минут после приема.
Выведение
После приема однократной 75 мг пероральной дозы период полувыведения клопидогреля составлял приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 часов после однократного и повторного приёмов.
Фармакогенетика
CYP2C19 вовлечен в образование обоих активных метаболитов и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогреля, как это было оценено в исследованиях агрегации тромбоцитов exvivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2C19.
Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункциональному метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 обусловливают большую часть аллелей со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом встречаются менее часто и включают CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты со статусом медленного метаболизатора будут располагать носительством двух аллелей с утратой функции, как упоминалось выше. Опубликованная частота для CYP2C19 генотипов медленных метаболизаторов составляет приблизительно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения. Существуюттесты дляопределенияCYP2C19 генотипа пациента.
Особые популяции
Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля в этих особых популяциях неизвестна.
Нарушение функции почек
После повторного приема клопидогреля по 75 мг в день больным с тяжелым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин), подавление агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, было слабее (25%), чем наблюдалось у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, что наблюдалось у здоровых, получавших по 75 мг клопидогреля в день. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех больных.
Нарушение функции печени
После повторных доз клопидогреля по 75 мг в день на протяжении 10 дней у больных с тяжелым нарушением функции печени подавление агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ (аденозиндифосфат), было аналогичным тому, что наблюдалось у здоровых субъектов. Удлинение среднего времени кровотечения в обеих группах было тоже аналогичным.
Раса
Преобладание аллелей CYP2С19, следствием которых является средний и плохой метаболизм CYP2С19, изменяется в зависимости от расы/этнической принадлежности. Для оценки клинических последствий влияния генотипа этого CYP на клинический исход явлений в литературе имеются лишь ограниченные данные, полученные в азиатских популяциях.
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
Всасывание
После всасывания АСК, содержащаяся в Ко-плавиксе, гидролизуется до салициловой кислоты, при этом максимальные концентрации салициловой кислоты в плазме измеряются в пределах 1 часа после введения, так что через 1,5-3 часа после приема АСК в плазме практически не определяется.
Распределение
АСК плохо связывается с плазменными протеинами, объём распределения невелик (10 л). Её метаболит, салициловая кислота, очень хорошо связывается с плазменными протеинами, но эта связь зависит от концентрации (нелинейная). При низких концентрациях (<100 µг/мл) приблизительно 90% салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота хорошо распределяется по всем тканям и жидкостям организма, в т.ч. в центральной нервной системе, грудном молоке и тканях плода.
Метаболизм и выведение
После терапевтических доз приблизительно 10% обнаруживается в моче в виде салициловой кислоты, 75% - в виде салицилмочевой кислоты, 10% - фенольной и 5% - ацетилглюкуронидов салициловой кислоты.
На основании фармакокинетических и метаболических свойств обоих соединений клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается
Профилактика атеротромботических событий у взрослых больных, уже получающих и клопидогрел, и ацетилсалициловую кислоту (Ко-плавикс® является комбинированным лекарственным препаратом с постоянными дозами входящих в него действующих веществ для продолжения терапии):
Препарат назначают внутрь взрослым и пациентам пожилого возраста в дозе 75 мг/100 мг 1 раз/сут, независимо от приема пищи.
Ко-плавикс® назначают после начальной терапии клопидогрелом и АСК, принимавшихся по отдельности.
Для больных с острым коронарным синдромом без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинического исследования свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев. Максимальный положительный эффект наблюдался через 3 месяца. Если применение Ко-плавикса прекращено, для больных может быть рекомендовано продолжение лечения антитромбоцитарным лекарственным препаратом.
Для больных с острым инфарктом миокарда, сопровождающегося повышением сегмента ST: после появления симптомов терапию следует начинать как можно раньше и продолжать в течение не менее 4 недель. Положительный эффект комбинации клопидогрела с АСК после 4 недель лечения при данном заболевании не изучался. Если прием препарата Ко-плавикс® прекращен, пациенты могут успешно продолжить лечение одним из антитромбоцитарных лекарственных средcтв.
Если доза пропущена:
Нарушение функции почек
Противопоказано применение препарата Ко-плавикс® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Опыт по лечению больных почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести ограничен, поэтому у данной категории пациентов препарат следует применять с осторожностью.
Нарушение функции печени
Противопоказано применение препарата Ко-плавикс® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Опыт по лечению больных с умеренно выраженным заболеванием печени, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен, поэтому у данной категории пациентов препарат следует применять с осторожностью.
Клинических данных о воздействии препарата Ко-плавикс® при беременности нет. Не следует применять Ко-плавикс® в I и II триместрах беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Вследствие наличия АСК в составе препарата Ко-плавикс® противопоказано его применение в III триместре беременности.
Неизвестно, выделяется ли клопидогрел c грудным молоком у человека. Данные доклинических исследований свидетельствуют о выделении клопидогрела с грудным молоком. Известно, что АСК выделяется с грудным молоком в ограниченных количествах. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Данных о фертильности в связи с применением препарата Ко-плавикс® нет. В доклининических исследованиях не доказано, что клопидогрел влияет на фертильность. Неизвестно, влияет ли АСК на фертильность.
Кровотечения и гематологические нарушения
В связи с риском кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы. Ко-плавикс®, как антитромбоцитарный препарат, состоящий из двух активных веществ, следует применять с осторожностью у пациентов с риском усиления кровотечения, связанного с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также у больных, получающих лечение НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или тромболитиками. Необходимо тщательно контролировать больных на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение препарата Ко-плавикс® с пероральными антикоагулянтами, т.к. как это может усилить кровотечение.
Перед любой запланированной операцией и приемом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать терапевтов и стоматологов о том, что они принимают Ко-плавикс®. Если больному предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, следует пересмотреть необходимость комбинированной антитромбоцитарной терапии и обсудить возможность применения одного антитромбоцитарного препарата. При необходимости временной отмены антитромбоцитарной терапии прием препарата Ко-плавикс® следует прекратить за 7 дней до операции.
Ко-плавикс® удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).
Больных следует проинформировать, что при приеме препарата Ко-плавикс® для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет непредусмотренное (по локализации или продолжительности) кровотечение.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
Очень редко после применения клопидогрела, а иногда и после непродолжительной экспозиции, отмечались случаи ТТП. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, которые сопровождаются неврологическими изменениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Недавний преходящий ишемический приступ или инсульт
Было показано, что у больных с недавно перенесенными преходящим ишемическим приступом или инсультом и с повышенным риском повторных ишемических изменений, Ко-плавикс® увеличивает сильные кровотечения. Поэтому препарат следует применять с осторожностью, за исключением клинических состояний, при которых был доказан благотворный эффект комбинации.
Изофермент CYP2С19
Фармакогенетика: у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами изофермента CYP2С19, при приеме клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения генотипа CYP2С19 у пациента.
Необходима осторожность вследствие наличия АСК в составе препарата:
Желудочно-кишечные нарушения
Ко-плавикс® следует применять с осторожностью у пациентов с пептической язвой, риском желудочно-кишечного кровотечения, или с незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ в анамнезе, т.к. они могут быть обусловлены язвенным поражением слизистой оболочки желудка, которое может привести к желудочному кровотечению. Возможны нежелательные реакции со стороны ЖКТ, в т.ч. боль в желудке, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Хотя незначительные симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как диспепсия, встречаются часто и могут возникнуть во время лечения в любой момент, лечащему врачу следует проявлять бдительность в отношении признаков изъязвления и кровотечения даже при отсутствии в анамнезе желудочно-кишечных симптомов. Следует проинформировать больного о признаках и симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и о действиях, которые следует предпринять в случае их возникновения.
Вспомогательные вещества
Ко-плавикс® содержит лактозу. Препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы lapp или с синдромом малабсорбции глюкозы-галактозы.
Ко-плавикс® содержит также гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.
Использование в педиатрии
Препарат не следует применять у детей и подростков младше 18 лет, т.к. у этой категории пациентов АСК может стать причиной развития синдрома Рейе очень редкого заболевания, которое может приводить к летальному исходу.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Ко-плавикс® не влияет или оказывает несущественное влияние на способность управлять автотранспортом и рабочими механизмами.
Данных о передозировке препарата Ко-плавикс® нет.
Симптомы: передозировка после приема клопидогрела может приводить к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде кровотечения. При передозировке АСК наблюдаются головокружение, головные боли, спутанность сознания и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и боль в животе). При тяжелой интоксикации возможны выраженные нарушения КЩР. Начальная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. В последующем имеет место респираторный ацидоз, как результат подавления дыхательного центра. Метаболический ацидоз тоже встречается вследствие повышенной концентрации салицилатов. Ввиду того, что дети (в т.ч. грудные дети и дети раннего возраста) часто попадают к врачу на поздней стадии интоксикации, то обычно стадия ацидоза у них уже наступила. Возможны также гипертермия и потоотделение, ведущие к обезвоживанию, беспокойное состояние, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Угнетающее действие на нервную систему может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты – 25-30 г. Плазменные концентрации салицилата выше 300 мг/л (1.67 ммоль/л) свидетельствуют об интоксикации.
Лечение: при кровотечении, может потребоваться соответствующее лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела не известен. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, действие клопидогрела может быть прекращено с помощью переливания тромбоцитов.
Если в организм поступила токсическая доза АСК, необходима госпитализация. При умеренной интоксикации можно вызвать рвоту, а если это не удается, показано промывание желудка. Затем назначают активированный уголь (абсорбент) и сульфат натрия (слабительное). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль бикарбоната натрия на протяжении 3 ч) при мониторинге рН мочи. Гемодиализ является предпочтительным лечением при тяжелой степени интоксикации. Для коррекции других проявлений интоксикации следует проводить симптоматическую терапию.
Пероральные антикоагулянты: одновременное применение препарата Ко-плавикс® с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, т.к. данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то, что прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменял фармакокинетику S-варфарина и МНО у больных, длительно принимавших терапию варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за эффектов, которые оказывают на гемостаз оба препарата.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: Ко-плавикс® следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.
Гепарин: одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Между препаратом Ко-плавикс® и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышенному риску кровотечения. Следовательно, при одновременном применении этих препаратов необходима осторожность.
Тромболитические средства: частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК. Безопасность применения препарата Ко-плавикс® с другими тромболитическими средствами официально не установлена, поэтому при подобных комбинациях требуется осторожность.
НПВС: одновременное применение НПВС (в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2) и препарата Ко-плавикс® не рекомендуется. При одновременном применении ибупрофен может подавлять эффект низкой дозы ацетилсалициловой кислоты в отношении агрегации тромбоцитов. Тем не менее, ограниченность этих данных и неопределенность в отношении экстраполяции данных ex vivo на клиническую ситуацию означают, что нельзя сделать строгих выводов в отношении регулярного применения ибупрофена, поэтому нерегулярное применение ибупрофена считается клинически не значимым.
Другая одновременно проводимая терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично при участии CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого изофермента, приведет к снижению плазменной концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не ясно. В качестве меры предосторожности следует отказаться от одновременного применения умеренных или сильных ингибиторов CYP2С19.
К лекарственным препаратам, подавляющим CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протоновой помпы: омепразол в дозе 80 мг 1 раз/сут при приеме в одно и то же время с клопидогрелем, либо с 12-часовым интервалом между приемами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) уменьшением подавления агрегации тромбоцитов. Вероятно, при одновременном применении с эзомепразолом будет наблюдаться такое же взаимодействие.
Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия, выражаемого в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол. Менее выраженное уменьшение длительности действия метаболита клопидогрела наблюдалось при одновременном применении с пантопразолом и лансопразолом.
Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе 80 мг 1 раз/сут. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.
Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2С19) и антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет.
Другие лекарственные препараты
Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось при одновременном применении клопидогрела с атенололом или нифедипином или в их комбинации. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.
Фармакокинетические свойства дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом.
Антацидные средства не изменяли степень абсорбции клопидогрела.
Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2С9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
Другая комбинированная терапия с АСК
Урикозурические средства (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон):
Метотрексат:
Также было зарегистрировано взаимодействие АСК в высоких (противовоспалительных) дозах со следующими лекарственными препаратами:
Другое взаимодействие с препаратом Ко-плавикс®
При одновременном приеме с другими лекарственными средствами, включая диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa не отменчалось клинически значимого нежелательного взаимодействия.
Кроме специальной информации о лекарственном взаимодействии, приведенной выше, исследований по изучению взаимодействия препарата Ко-плавикс® с некоторыми лекарственными средствами, часто назначаемыми больным с атеротромботическим заболеванием, не проводилось.
