Инструкция по применению КАРВЕДИЛОЛ-РАТИОФАРМ (CARVEDILOL-RATIOPHARM)

Антигипертензивное средство, блокатор α₁- и β₁-, β₂-адренорецепторов, представляет собой рацемат с двумя стереоизомерами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-)стереоизомером. Карведилол-ратиофарм не обладает симпатомиметической активностью и, подобно пропранололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя β-адренорецепторы, он снижает активность РААС, уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных α-адреноблокаторов) возникает редко. Селективно блокируя α₁-адренорецепторы, карведилол снижает ОПСС. Карведилол-ратиофарм не оказывает негативного влияния на профиль липидов в плазме крови или электролиты.

При артериальной гипертензии Карведилол-ратиофарм снижает АД за счет сочетанной блокады β- и α₁-адренорецепторов. Снижение АД не сопровождается одновременным увеличением ОПСС, которое наблюдается при приеме бета-адреноблокаторов. ЧСС несколько уменьшается. Ударный объем сердца остается неизменным. Почечный кровоток и функция почек остаются нормальными, как и периферический кровоток, следовательно, похолодание конечностей, часто наблюдающееся при приеме бета-адреноблокаторов, встречаются редко. У пациентов с артериальной гипертензией Карведилол-ратиофарм увеличивает концентрацию норэпинефрина в плазме крови.

При длительном лечении стенокардии Карведилол-ратиофарм оказывает антиишемический эффект, снижает пред- и постнагрузку, положительное действие оказывают его мембраностабилизирующие и антиоксидантные свойства.

У пациентов с дисфункцией левого желудочка или хронической сердечной недостаточностью Карведилол-ратиофарм оказывает благоприятный эффект на гемодинамику, фракцию выброса и размеры левого желудочка.

Всасывание

После приема внутрь C_max карведилола в плазме крови достигается через 1 ч. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Биодоступность составляет около 25%.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 98-99%. V_d составляет около 2 л/кг.

Метаболизм

Карведилол метаболизируется в печени с образованием 3 деметилированных и гидроксилированных активных метаболитов с бета-адреноблокирующей активностью. 2 из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются мощными антиоксидантами с активностью в 30-80 раз, превышающей таковую карведилола.

Выведение

Средний T_1/2 карведилола составляет 6-10 ч. Плазменный клиренс - около 590 мл/мин. Основной путь выведения карведилола - с желчью, небольшая часть выводится в виде метаболитов почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста концентрация карведилола в плазме крови примерно на 50% выше по сравнению с молодыми.

У пациентов с нарушением функции печени биодоступность карведилола возрастает в 4-5 раз, V_d в 3 раза выше.

У пациентов с нарушением функции почек (КК < 20 мл/мин) концентрация карведилола в плазме крови на 40-55% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

• артериальная гипертензия (в виде монотерапии и комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• ИБС (стабильная стенокардия);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комплексной терапии).

Таблетки не следует принимать во время приема пищи. Тем не менее, пациентам с хронической сердечной недостаточностью с целью предотвращения ортостатической гипотензии рекомендуется принимать препарат во время еды.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 12.5 мг/сут в первые 2 дня, затем 25 мг/сут. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать с интервалами не менее 2 недель. Максимальная разовая доза - 25 мг, максимальная суточная доза - 50 мг.

Стабильная стенокардия

Начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые 2 дня, затем по 25 мг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать с интервалами не менее 2 недель. Максимальная суточная доза составляет 100 мг в 2 приема.

Хроническая сердечная недостаточность

Подбор дозы препарата Карведилол-ратиофарм возможен только в стабильном клиническом состоянии пациента (ЧСС должна быть > 50 уд./мин, систолическое давление > 85 мм рт. ст.). Доза и назначение других лекарственных средств (таких как дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. сосудорасширяющие препараты) должны быть зафиксированы до назначения препарата Карведилол-ратиофарм.

Начальная доза составляет по 3.125 мг (1/2 таб. 6.25 мг) 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу можно увеличивать с интервалами в 2 недели, до 6.25 мг 2 раза/сут, затем до 12.5 мг 2 раза/сут и наконец до 25 мг 2 раза/сут. Максимальная доза для пациентов с хронической сердечной недостаточностью и массой тела менее 85 кг составляет 25 мг 2 раза/сут, пациентам с массой тела более 85 кг - 50 мг 2 раза/сут.

Увеличение дозы до 50 мг 2 раза/сут следует производить осторожно при тщательном медицинском наблюдении за пациентом.

Перед каждым увеличением дозы врач должен осмотреть пациента для выявления симптомов ухудшения сердечной недостаточности или симптомов чрезмерного расширения сосудов (например, функции почек, массы тела, АД, ЧСС и сердечного ритма). При нарастании симптомов сердечной недостаточности или задержке жидкости следует увеличить дозу диуретика. При появлении брадикардии, или в случае удлинения времени AV-проводимости сначала следует определить концентрацию дигоксина в плазме.

Если терапия Карведилол-ратиофарм прерывается более чем на 2 недели, ее следует возобновить с дозы с 3.125 мг 2 раза/сут, и постепенно увеличивать в соответствии с рекомендациями, приведенными выше.

У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивыми к эффектам Карведилола-ратиофарм, поэтому при назначении препарата таким больным требуется тщательное наблюдение.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

Очень часто (≥1/10):

• головокружение и головная боль в начале лечения, астения, утомляемость.

Часто (≥1/100 до < 1/10):

• нарушения зрения;
• брадикардия, ортостатическая гипотензия, отеки (в т.ч. генерализованные, периферические, зависящие от положения тела, отек промежности, задержка жидкости);
• тошнота, диарея, рвота;
• увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, гипер- или гипогликемия;
• нарушение углеводного обмена.

Нечасто (≥1000 до < 1/100):

• обмороки и предобморочные состояния, AV-блокада, сердечная недостаточность (в период увеличения дозы препарата).

Редко (≥1/10 000 до < 1/1000):

• острая почечная недостаточность и нарушение функции почек у больных с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек;
• тромбоцитопения.

Очень редко (< 1/10 000):

• лейкопения.

Пациенты с артериальной гипертензией и ИБС

Часто (≥1/100 до < 1/10):

• головокружение, головная боль, усталость, возникающие в начале лечения;
• брадикардия, ортостатическая гипотензия, особенно в начале терапии;
• уменьшение слезоотделения и раздражение глаз;
• бронхоспазм, бронхиальная астма, одышка у предрасположенных больных;
• тошнота, боли в животе, диарея;
• боли в конечностях.

Нечасто (≥1000 до < 1/100):

• парестезии;
• подавленное настроение, нарушение сна;
• синкопальные состояния;
• нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома "перемежающейся" хромоты и синдром Рейно), AV-блокада, стенокардия (боль в груди), симптомы сердечной недостаточности и периферические отеки;
• нарушение зрения;
• рвота, запор;
• кожные реакции (аллергическая экзантема, дерматит, крапивница, зуд), возникновение или обострение псориаза, реакции сходные с плоским лишаем);
• импотенция.

Редко (≥1/10 000 до < 1/1000):

• заложенность носа, свистящее дыхание и гриппоподобные симптомы;
• раздражение глаз;
• сухость во рту;
• нарушение мочеиспускание.

Очень редко (< 1/10 000):

• повышение активности АЛТ, ACT и ГГТ, тромбоцитопения и лейкопения;
• психоз.

Как и в случае применения других бета-адреноблокаторов может проявиться латентно текущий сахарный диабет или усилиться его симптомы и снизиться регулирующее действие гипогликемических средств.

• острая и декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, относящаяся к IV классу по классификации NYHA, требующая в/в введения препаратов с положительным инотропным действием;
• бронхиальная астма, ХОБЛ с закупоркой бронха;
• легочное сердце;
• нарушение функции печени;
• AV-блокада II или III степени;
• брадикардия (< 50 уд./мин);
• СССУ, включая синоатриальную блокаду (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.);
• ортостатическая гипотензия;
• тяжелые нарушения периферического кровообращения;
• одновременное в/в введение верапамила, дилтиазема или других
  антиаритмических средств (особенно I класса);
• одновременное лечение антагонистами α₁-адренорецепторов или α₂-адренорецепторов;
• стенокардия Принцметала;
• кардиогенный шок;
• метаболический ацидоз;
• феохромоцитома (за исключением состояния, стабилизированного назначением альфа-адреноблокаторов);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы lapp или мальабсорбция глюкозы-галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период подбора дозы препарата Карведилол-ратиофарм возможно нарастание симптомов сердечной недостаточности или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов следует увеличить дозу диуретиков, а дозу Карведилол-ратиофарм не следует повышать до стабилизации клинического состояния пациента. При артериальной гипотензии из-за чрезмерного расширения сосудов необходимо снизить дозу диуретика.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, если у них исходное систолическое АД менее 100 мм рт.ст. или имеются сопутствующие заболевания - ИБС, поражение периферических сосудов или нарушения функции почек возможно обратимое ухудшение функции почек, поэтому следует чаще контролировать состояние мочевыделительной системы. В этом случае дозу следует уменьшить или отменить препарат.

Как и другие бета-адреноблокаторы, Карведилол-ратиофарм может маскировать:

• симптомы острой гипогликемии, поэтому пациентам с сахарным диабетом препарат следует назначать осторожно, необходимо регулярно проводить мониторинг уровня глюкозы в крови;
• симптомы повышенной функции щитовидной железы (при внезапной отмене препарата вероятно усиление симптомов тиреотоксикоза и возможен тиреотоксический криз).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Карведилол-ратиофарм у пациентов с AV-блокадой I степени.

Следует с осторожностью назначать Карведилол-ратиофарм при депрессии, миастении, псориазе, обширных хирургических вмешательствах.

Пациентам, пользующимся контактными линзами, следует указывать на возможность уменьшенного слезоотделения.

Как и при лечении другими бета-адреноблокаторами, прием Карведилола-ратиофарм следует прекращать постепенно в течение 2 недель путем снижения ежедневной дозы наполовину каждые 3 дня.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и потенциально опасными механизмами.

Симптомы:

• выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца;
• возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания и судороги.

Лечение: помимо мероприятий общего характера, необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненно важных показателей, при необходимости - в ОИТ. Можно принимать следующие меры:

• а) уложить больного на спину (с приподнятыми ногами);
• б) при выраженной брадикардии - атропин в/в в дозе 0.5-2 мг;
• в) для поддержания сердечно-сосудистой деятельности - глюкагон в/в в дозе 1-10 мг в/в струйно, затем по 2-5 мг/ч в виде длительной инфузии;
• г) симпатомиметики (добутамин, изопреналин, эпинефрин в зависимости от массы тела и эффективности).

При выраженной артериальной гипотензии пациенту вводят норэпинефрин или эпинефрин в условиях непрерывного мониторинга кровообращения. При резистентной к лечению брадикардии показано применение кардиостимулятора. При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (или в/в) или теофиллин в/в. При судорогах вводят диазепам в/в медленно. Продолжительность поддерживающей/дезинтоксикационной терапии зависит от тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации состояния пациента.

При одновременном применении с препаратом Карведилол-ратиофарм:

• антиаритмических препаратов (дилтиазем, верапамил и/или амиодарон) - риск нарушений AV-проводимости или риск развития сердечной недостаточности (синергизм действия);
• резерпина, гуанетидина, метилдопы, гуанфацина и ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В) - уменьшение ЧСС;
• дигидропиридина - риск сердечной недостаточности и тяжелой артериальной гипотензии;
• нитратов - снижение АД;
• сердечных гликозидов - увеличение концентраций в плазме дигоксина и дигитотоксина;
• других антигипертензивных препаратов и лекарственных средств с антигипертензивными побочными эффектами, таких как барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, сосудорасширяющие средства и алкоголь - усиление
  гипотензивного эффекта;
• циклоспорина - повышение концентрации циклоспорина в плазме крови;
• клонидина - усиление антигипертензивного эффекта и брадикардии (в случае прекращения комбинированного лечения Карведилолом-ратиофарм и клонидином, прием Карведилола-ратиофарм следует прекратить на несколько дней раньше, и постепенно уменьшать дозу клонидина);
• НПВС, эстрогенов и кортикостероидов - снижение антигипертензивного эффекта Карведилола-ратиофарм в связи с задержкой воды и натрия;
• индукторов изоферментов цитохрома Р450 (рифампицин и барбитураты) - снижение концентрации карведилола в плазме;
• ингибиторов изоферментов цитохрома Р450 (циметидин, кетоконазол, флуоксетин, галоперидол, верапамил, эритромицин) - повышение концентрации карведилола в плазме;
• симпатомиметиков (альфа- и бета-адреномиметиков) - риск артериальной гипертензии и чрезмерной брадикардии;
• эрготамина - повышенная вазоконстрикция;
• блокаторов нервно-мышечной передачи - усиление нервно-мышечной блокады;
• инсулина и гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины) - усиление гипогликемического эффекта;
• ингаляционных анестетиков - усиление отрицательного инотропного и гипотензивного действия Карведилола-ратиофарм;
• фенобарбитала, рифампицина - ускорение метаболизма и снижение концентрации карведилола в плазме крови.