р-р д/инф. 400 мг/250 мл: фл. 1 шт.Раствор для инфузий желтого цвета, прозрачный.
| 1 фл. | |
| моксифлоксацина гидрохлорид | 436 мг, |
| что соответствует содержанию моксифлоксацина | 400 мг |
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота 1M, раствор натрия гидроксид 2M, вода д/и.
250 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
Антибактериальный препарат группы фторхинолонов. Авелокс® – 8-метокси-фторхинолон широкого спектра действия. Активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных организмов, анаэробных организмов, кислотоустойчивых бактерий и атипичных форм, например Chlamydia spp., Mycoplasma spp. и Legionella spp.
Бактерицидное действие препарата обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV – важных ферментов, контролирующих топологию ДНК (отвечающих за репликацию, репарацию и транскрипцию ДНК микробной клетки). Нарушение биосинтеза ДНК микробной клетки приводит к гибели микробных клеток.
Минимальные бактерицидные концентрации препарата в целом близки к минимальным ингибирующим концентрациям.
Авелокс® оказывает бактерицидное действие на бактерии, резистентные к β-лактамным антибиотикам и макролидам.
К препарату чувствительны грамположительные микроорганизмы - Gardnerella vaginalis, Streptococcus pneumoniae, в т.ч. мультирезистентные штаммы Streptococcus pneumoniae (включая пенициллин-резистентные штаммы и штаммы, резистентные к следующим двум и более антибиотикам:
К препарату промежуточно чувствительны грамположительные микроорганизмы - Staphylococcus aureus (включая штаммы резистентные к метициллину и офлоксацину), Staphylococcus epidermidis ( включая штаммы резистентные к метициллину и офлоксацину); применение препарата не рекомендуется при обнаружении данных штаммов, хотя Авелокс® проявлял активность in vitro со значениями МИК в диапазоне чувствительности для метициллин-резистентных стафилококков с экспрессией только гена МeсA; грамотрицательные микроорганизмы - Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Proteus mirabilis*, Neisseria gonorrhoeae*.
* - чувствительность к препарату Авелокс® подтверждена клиническими данными.
Частота приобретенной резистентности некоторых штаммов микроорганизмов может варьировать со временем в зависимости от географической зоны.
Желательно иметь информацию о локальной резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций.
Вышеупомянутая информация служит в качестве руководства по определению чувствительности микроорганизмов к Авелоксу.
Резистентность
Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам не нарушают антибактериальную активность препарата. Перекрестной устойчивости между этими группами антибактериальных препаратов и Авелоксом не отмечается. Плазмидоопосредованная резистентность до сих пор не наблюдалась.
Установлено, что C8-метокси-группа в структуре препарата повышает активность в отношении грамположительных микроорганизмов и способствует снижению развития мутантов селекции резистентных грамположительных бактерий по сравнению с C8-H-группой. Наличие азабициклоструктуры в положении С7 в структуре предотвращает активный эффлюкс (т.е. активный выброс фторхинолона из клетки), механизм, лежащий в основе развития устойчивости микроорганизмов к фторхинолонам.
Резистентность к Авелоксу развивается медленно путем множественных мутаций. Общая частота развития устойчивости очень незначительна (10-7-10-10). Многократное воздействие препарата на микроорганизмы в концентрациях ниже МИК сопровождается лишь незначительным увеличением данного показателя.
Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее, некоторые устойчивые к другим хинолонам грамположительные и анаэробные микроорганизмы сохраняют чувствительность к Авелоксу.
Сравнение фармакокинетических/фармакодинамических процессов при в/в введении Авелокса в однократной дозе 400 мг
У больных, которым требуется госпитализация, показатели AUC/MIC90 (MIC - минимальная ингибирующая концентрация) выше 125, а Cmax/MIC90 в соответствует 8-10, предсказуемы для клинического лечения (Schentag). У амбулаторных больных эти показатели в целом ниже:
В таблице представлены фармакокинетические/фармакодинамические показатели для в/в введения Авелокса 400 мг, вычисленные по данным для однократной дозы.
| среднее значение MIC90 |
AUC (ч) | Сmax/MIC90а |
| 0.125 мг/л 0.25 мг/л 0.5 мг/л |
313 156 78 |
32,5 16,2 8,1 |
a - 1 час инфузии
Всасывание
После однократной инфузии Авелокса в дозе 400 мг в течение 1 ч Сmax достигается в конце инфузии и составляет приблизительно 4.1 мг/л, что соответствует ее увеличению приблизительно на 26% по сравнению с величиной этого показателя при приеме препарата внутрь. Экспозиция препарата, определяемая по показателю AUC и равная 39 мг×ч/л, незначительно превышает таковую при приеме препарата внутрь (35 мг×ч/л). Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 91%.
После многократных в/в инфузий препарата в дозе 400 мг продолжительностью 1 ч пиковые и минимальные концентрации в плазме в стабильном состоянии (400 мг однократно ежедневно) достигали значения от 4.1 до 5.9 мг/л и от 0.43 до 0.84 мг/л соответственно. В равновесном состоянии воздействие препарата в пределах интервала дозирования примерно на 30% выше, чем после первой дозы. Средняя Css, равная 4.4 мг/л, достигается в конце первого часа инфузии.
Распределение
Моксифлоксацин очень быстро распределяется во внесосудистом русле. Наблюдается большое значение AUC (AUCnorm = 6 кг×ч/л) с Vss моксифлоксацина приблизительно 2 л/кг. Сmax моксифлоксацина в слюне выше, чем в плазме.
В исследованиях ин витро и ин виво в диапазоне концентраций от 0.02 до 2 мл/л связывание моксифлоксацина с белками составило примерно 45% независимо от концентрации препарата.
Моксифлоксацин в основном связывается с альбуминами плазмы.
Наблюдается высокий пик свободной концентрации > 10×MIC в связи с низким объемом.
Высокие концентрации препарата, превышающие таковые в плазме, создаются в легочной ткани (эпителиальная жидкость, альвеолярные макрофаги, биологическая ткань), в носовых пазухах и полипах, в очагах воспаления. В слюне, интерстициальной жидкости (межмышечной и подкожной) определяется высокая концентрация препарата в свободном состоянии.
Кроме того, высокие концентрации препарата определяются в органах брюшной полости и перитонеальной жидкости, а также в женских половых органах.
После разовой дозы моксифлоксацина 400 мг при обоих путях введения наблюдались сопоставимые максимальные концентрации по сравнению с плазменной концентрацией в различных тканях-мишенях.
Метаболизм
После прохождения 2-ой фазы биотрансформации моксифлоксацин выводится из организма почками и (ЖКТ как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). Данные метаболиты применимы только по отношению к организму людей и не обладают антимикробной активностью. Моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальной системой цитохрома Р450.
Независимо от способа применения метаболиты М1 и М2 обнаруживаются в плазме крови в концентрации низкой, чем концентрация неизмененного моксифлоксацина.
Выведение
T1/2 препарата составляет примерно 12 ч. Средний общий клиренс после приема в дозе 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. Почечный клиренс, составляющий примерно 24-53 мл/мин происходит путем частичной канальцевой реабсорбции препарата в почках. Сочетанное применение ранитидина и пробенецида не влияет на почечный клиренс препарата. Независимо от пути введения исходное вещество моксифлоксацин почти полностью 96-98% метаболизируется до метаболитов II стадии метаболизма без признаков оксидативного метаболизма.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Возраст. Различий в фармакокинетике моксифлоксацина не установлено.
Пол. Выявлены различия (33 %) в фармакокинетике (AUC, Cmax) между лицами мужского и женского пола. Выявленные различия в AUC и Cmax объяснялись различиями в массе тела, чем половой принадлежностью. Таким образом, они клинически не значимы.
Этническая принадлежность. Возможные межэтические различия изучались у кавказцев, японцев, негров и в других этнических группах. Не установлено клинически значимых различий в фармакокинетике моксифлоксацина.
Дети.Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.
Почечная недостаточность. Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин/1.73 кв.м) и у находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе.
Нарушение функции печени. Исследование концентрации моксифлоксацина в плазме у пациентов с нарушенной функцией печени (стадия А до стадии С) не выявило клинически значимых различий в сравнении со здоровыми добровольцами или пациентами с нормальной функцией печени, соответственно (См. также в разделе «Особые указания» использование у пациентов с циррозом печени).
Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:
* - мультирезистентный Streptococcus pneumoniae включает штаммы, резистентные к пенициллину, и штаммы, резистентные к двум или более антибиотикам: пенициллины (МИК ≥ 2 мг/мл), цефалоспорины II поколения (например, цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.
Препарат вводят в/в в виде инфузии. Рекомендуемая доза - 400 мг 1 раз/сут.
Длительность лечения определяется тяжестью инфекции и клиническим эффектом.
На начальном этапе лечения Авелокс® применяют в/в в форме раствора для инфузий, для продолжения терапии при наличии показаний назначают Авелокс® для приема внутрь в форме таблеток.
Длительность лечения:
Изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.
Эффективность и безопасность препарата Авелокс® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
Пациентам с незначительными нарушениями функции печени коррекция режима дозирования не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек (в т.ч. при КК ≤ 30 мл/мин/1.73 м2), а также у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, изменения режима дозирования не требуется.
Изменения режима дозирования у пациентов различных этнических групп не требуется.
Не следует превышать рекомендуемую продолжительность лечения.
Правила применения препарата
Препарат вводят в виде в/в инфузии в течение не менее 60 мин. Инфузионный раствор Авелокса можно вводить напрямую или через Т-образный катетер.
Инфузионный раствор Авелокса, приготовленный с использованием перечисленных ниже растворов для инфузий остается стабильным в течение 24 ч при комнатной температуре, поэтому их можно рассматривать как совместимые с Авелоксом:
Если раствор Авелокса применяют вместе с другим препаратом, то каждый препарат следует вводить отдельно. Поскольку раствор нельзя замораживать или охлаждать, его не следует хранить в холодильнике. При охлаждении возможно выпадение осадка, который растворяется при комнатной температуре. Раствор следует хранить в оригинальном контейнере. Следует вводить только прозрачный раствор.
Данные о побочных эффектах препарата получены на основании клинических исследований и постмаркетинговых сообщений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (≥1%, <10%) - удлинение интервала QT у больных с сопутствующей гипокалиемией;
Со стороны пищеварительной системы: часто (≥1%, <10%) - тошнота, рвота, боли в животе, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз;
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто (≥1%, <10%) - головокружение, головная боль;
Со стороны органов чувств: нечасто (≥0.1%, < 1%) нарушения вкуса, нечеткость, снижение остроты зрения, диплопия (особенно в сочетании с головокружением и спутанностью сознания);
Со стороны системы кроветворения: нечасто (≥0.1%, < 1%) - анемия, лейкопения (в т.ч. нейтропения), тромбоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны свертывающей системы крови: нечасто (≥0.1%, < 1%) - увеличение протромбинового времени и увеличение МНО;
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто (≥0.1%, < 1%) - артралгия, миалгия;
Со стороны дыхательной системы: нечасто (≥0.1%, < 1%) - одышка, астматическое состояние.
Со стороны обмена веществ: нечасто (≥ 0.1%, < 1%) - дегидратация (вызванная диареей или уменьшением приема жидкости), гиперлипидемия, повышенное потоотделение;
Со стороны мочевыделительной системы: редко (≥0.01%, < 0.1%) - нарушение функции почек, почечная недостаточность, обусловленные дегидратацией (особенно у лиц пожилого возраста с сопутствующими нарушениями функции почек).
Аллергические реакции: нечасто (≥ 0.1%, < 1%) - крапивница, зуд, сыпь, эозинофилия;
Местные реакции: нечасто (≥ 0.1%, < 1%) - флебит/тромбофлебит в месте проведения инфузии.
Прочие: часто (≥1%, <10%) - кандидозная суперинфекция;
Побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, которые последовательно получали Авелокс® в форме раствора для инфузий и в форме таблеток
Часто: повышение уровня ГГТ.
Нечасто: желудочковые тахиаритмии, артериальная гипотензия, отеки, псевдомембранозный колит (в очень редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями), судорожные припадки с различными клиническими проявлениями (в т.ч. большие эпилептические припадки), галлюцинации, нарушение функции почек и почечная недостаточность (в результате дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста с сопутствующими нарушениями функции почек).
Безопасность применения препарата Авелокс® при беременности не установлена, поэтому его применение противопоказано.
Небольшое количество моксифлоксацина выделяется с грудным молоком. Данные о применении препарата Авелокс® у женщин в период лактации отсутствуют, поэтому его применение в период грудного вскармливания также противопоказано.
Авелокс® следует назначать с осторожностью, поскольку аддитивный эффект моксифлоксацина не может быть исключен при следующих состояниях:
С осторожностью следует применять Авелокс® у пациентов с миастенией, поскольку препарат может обострять симптомы данного заболевания.
Нежелательные реакции, отнесенные к категории "часто" наблюдались менее чем у 3% пациентов, кроме тошноты и диареи.
В некоторых случаях уже после первого применения препарата возможно развитие гиперчувствительности и аллергических реакций. Очень редко анафилактические реакции могут прогрессировать до угрожающего жизни анафилактического шока даже после первого применения препарата. В этих случаях Авелокс® следует отменить и провести необходимые лечебные мероприятия (в т.ч. противошоковые).
При применении препарата Авелокс® у некоторых пациентов возможно удлинение интервала QT. Учитывая, что у женщин тенденция к удлинению интервала QT наблюдается чаще, чем у мужчин, женщины могут быть более чувствительны к препаратам, способствующим удлинению интервала QT. Пациенты пожилого возраста также более чувствительны к таким препаратам.
Степень удлинения интервала QT может нарастать с повышением концентрации препарата, поэтому не следует превышать рекомендованную дозу и скорость инфузии (400 мг/ч). Однако у пациентов с пневмонией не было выявлено корреляции между концентрацией препарата в плазме крови и удлинением интервала QT. Удлинение интервала QTсопряжено с повышенным риском желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт". При приеме препарата не отмечалось кардиоваскулярных осложнений и летальных случаев, связанных с удлинением интервала QT. Однако у пациентов с проаритмическими состояниями при применении препарата Авелокс® возможно увеличение риска развития желудочковых аритмий. В связи с этим следует избегать назначения препарата у пациентов с удлинением интервала QT, нелеченной гипокалиемией, а также у пациентов, которые получают антиаритмические препараты класса I A (хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол), поскольку опыт применения препарата Авелокс® у этих пациентов органичен.
Перед тем как продолжить лечение требуется консультация врача при появлении признаков печеночной недостаточности; при появлении реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек.
Применение препаратов хинолонового ряда сопряжено с возможным риском развития судорожного припадка. Авелокс® следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями ЦНС и с состояниями, подозрительными в отношении вовлечения ЦНС, предрасполагающими к возникновению судорожных припадков или понижающими порог судорожной активности.
Поскольку применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия, включая Авелокс®, сопряжено с риском развития псевдомембранозного колита, ассоциированного с приемом антибиотиков. Этот диагноз следует иметь в виду у пациентов, у которых на фоне лечения препаратом наблюдается тяжелая диарея. В таких случаях следует немедленно назначить соответствующую терапию. Пациентам, у которых наблюдается тяжелая диарея, противопоказаны препараты, ингибирующие перистальтику кишечника.
На фоне терапии фторхинолонами, в т.ч. препаратом Авелокс®, особенно у лиц пожилого возраста и у пациентов, получающих ГКС, возможно развитие тендинита и разрыва сухожилия. При первых симптомах боли или воспаления в месте повреждения применение препарата следует прекратить и разгрузить пораженную конечность.
Для пациенток с осложненными воспалительными заболеваниями органов малого таза (например, связанными с тубоовариальными или тазовыми абсцессами) при показаниях для в/в терапии Авелоксом не рекомендуется пероральная терапия препаратом в форме таблеток по 400 мг.
При применении хинолонов отмечаются реакции фоточувствительности. Однако при применении Авелокса не отмечалось реакций фоточувствительности. Тем не менее, пациенты, получающие препарат, должны избегать прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения.
Для пациентов, соблюдающих диету с пониженным содержанием натрия (при сердечной недостаточности, почечной недостаточности, при нефротическом синдроме) следует принимать во внимание дополнительное поступление в организм натрия с раствором для инфузий.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Фторхинолоны, включая Авелокс®, могут приводить к нарушению способности управлять автомобилем или управлять механизмами вследствие реакций со стороны ЦНС.
Применение препарата в однократных дозах до 1200 мг и многократных дозах по 600 мг в течение 10 дней не сопровождалось какими-либо побочными эффектами.
Лечение: в случае передозировки следует ориентироваться на клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию с ЭКГ-мониторингом. Применение активированного угля для лечения передозировки при в/в введении препарата имеет весьма ограниченное значение.
Подтверждено отсутствие клинически значимого взаимодействия препарата Авелокс® с атенололом, ранитидином, препаратами, содержащими кальций, теофиллином, пероральными контрацептивами, глибенкламидом, итраконазолом, дигоксином, морфином, пробенецидом (при данных комбинациях коррекция дозы не требуется).
При сочетанном применении с варфарином фармакокинетика, протромбиновое время и другие параметры свертывания крови не изменяются.
У пациентов, получавших антикоагулянты в сочетании с антибиотиками, в т.ч. с Авелоксом, отмечаются случаи повышения антикоагулянтной активности противосвертывающих препаратов. Факторами риска являются наличие инфекционного заболевания (и сопутствующий воспалительный процесс), возраст и общее состояние пациента. Несмотря на то, что взаимодействия между Авелоксом и варфарином не выявлено, у пациентов, получающих сочетанное лечение этими препаратами, необходимо проводить мониторирование МНО и при необходимости корректировать дозу пероральных антикоагулянтов.
Авелокс® и дигоксин не оказывают существенного влияния на фармакокинетические параметры друг друга. После применения Авелокса в повторных дозах у здоровых добровольцев Сmax дигоксина увеличивалась примерно на 30%, при этом AUC и минимальная концентрация дигоксина не изменяются.
При в/в введении препарата Авелокс® с одновременным пероральным приемом активированного угля системная биодоступность моксифлоксацина незначительно снижается (приблизительно на 20%) вследствие адсорбции препарата в просвете ЖКТ в процессе энтерогепатической рециркуляции.
Всасывание препарата не изменяется при одновременном приеме пищи (включая молочные продукты). Авелокс® можно применять независимо от приема пищи.
Фармацевтическое взаимодействие
Авелокс® несовместим с растворами натрия хлорида 10% и 20%, растворами натрия гидрокарбоната 4.2% и 8.4%.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не ниже 15°С.
