Инструкция по применению АЛЕКСАН^® (ALEXAN)

Алексан^® является цитостатиком из группы антиметаболитов - антагонистов пиримидина.

Его противоопухолевое действие обусловлено тем, что он осуществляет селективное ингибирование синтеза ДНК, особенно в S-фазу клеточного цикла. Алексан^®, будучи антагонистом пиримидина, метаболизируется на внутриклеточном уровне и превращается в арабинозил - цитозинтрифосфат (Ара-ЦТФ). Ара-ЦТФ конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Затем происходит дальнейшее ингибирование синтеза ДНК за счет встраивания цитарабина в молекулу ДНК. Цитостатическое действие цитарабина проявляется дозозависимо, он воздействует либо непосредственно в S-фазу, либо за счет длительного ингибирования синтеза ДНК.

Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину:

• ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы или повышенный пул дЦТФ. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных, высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

После в/в введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидин дезаминазы в печени и в других тканях. T_1/2 в начальной фазе составляет 1.4-7.5 мин, в конечной - примерно 10-200 мин (в среднем 120 мин).

Поскольку активность дезаминазы в ЦНС минимальна, выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, и при этом T_1/2 составляет 2-11 ч. При непрерывных в/в инфузиях цитарабина в обычных дозах (100-200 мг/м² поверхности тела) в плазме крови достигаются концентрации, равные 0.04-0.6 мкмоль/л. При п/к введении C_max в плазме достигается в течение 20-60 мин. Затем происходит двухфазное снижение концентрации.

Кинетика сравнима с таковой после в/в болюсной инъекции. Биодоступность при обоих путях введения идентична. Чтобы преодолеть резистентность к цитарабину, следует проводить терапию высокими дозами (≥ 1 г/м² поверхности тела); обычно препарат вводят в течение 6 дней, по 1-3 г/м² поверхности тела каждые 12 ч, в форме инфузии продолжительностью 1-2 ч. При этом достигается уровень цитарабина в плазме, равный 10-140 мкмоль/л. Незначительная часть цитарабина подвергается фосфорилированию под действием киназ на внутриклеточном уровне, в результате чего образуется активный метаболит Ара-ЦТФ. Уровень связывания цитарабина с белками плазмы составляет 2-20%.

Цитарабин проникает через гематоэнцефалический барьер. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация, равная 10-40% от концентрации в плазме. После введения обычных или высоких доз только 4-10% от введенной дозы выводится через почки в форме неизмененного цитарабина. В первые 24 ч 71-96% введенного препарата обнаруживается в моче в форме Ара-У.

• острый нелимфобластный или лимфобластный лейкоз у взрослых и детей (для индукции ремиссии, а также в качестве консолидирующей и поддерживающей терапии);
• профилактика и лечение нейролейкемии (интратекальное применение);
• неходжкинская лимфома средней и высокой степени злокачественности у взрослых;
• неходжкинская лимфома у детей;
• бластный криз при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная цитарабиновая терапия показана в следующих случаях:

• рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы;
• рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз;
• рецидивы острых лейкозов;
• лейкоз при наличии особых факторов риска;
• вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;
• манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов;
• для консолидации ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у пациентов в возрасте моложе 60 лет;
• бластный криз при хроническом миелолейкозе.

Индукция ремиссии при острых лейкозах

Обычные дозы Алексана^® для индукции ремиссии составляют 100-200 мг/м² поверхности тела в сутки, в большинстве случаев препарат вводят в форме непрерывной в/в инфузии или быстрой инфузии, продолжительность терапии составляет 5-10 дней.

Поддержание ремиссии

Дозировки Алексана^® для поддержания ремиссии обычно составляют 70-200 мг/м² поверхности тела в сутки, препарат вводится в форме быстрой в/в инъекции или в форме п/к инъекции, продолжительность терапии – 5 дней, интервал между циклами терапии составляет 4 недели.

Лечение при неходжкинских лимфомах

Лечение взрослых:

• обычно при данном заболевании применяются специально разработанные схемы полихимиотерапии, например, схема PROMACE-CYTABOM. Доза Алексана^® составляет 300 мг/м² поверхности тела, и она вводится на 8-й день соответствующего цикла терапии.

Лечение детей:

• применение Алексана^® при неходжкинских лимфомах у детей зависит от стадии заболевания, а также от гистологического типа лимфомы. Алексан^® входит в состав различных протоколов терапии и может применяться, соответственно, в различных дозировках. Приведенные ниже протоколы и дозировки являются примером использования Алексана^® в составе схем комбинированной терапии, которые признаны эффективными в соответствии с современным уровнем научных знаний. Более подробную информацию можно получить из соответствующей медицинской литературы.

Алексан^® по 150 мг/м² поверхности тела в форме в/в инфузии продолжительностью один час, каждые 12 ч, на 4-й и 5-й день сегмента терапии, который назван "часть А" или "часть АА" в данном протоколе (в общей сложности 4 в/в инфузии); в комбинации с другими цитостатиками (протоколы BFM для В-клеточных лимфом в стадии II, III или IV).

Алексан^® по 75 мг/м² поверхности тела вводится в следующие дни проведения индукционной терапии:

• с 31-ого по 34-й, с 38-ого по 41-й, с 45-ого по 48-й, с 52-ого по 55-й;
• в также в комбинации с другими цитостатиками (протоколы BFM для не-В-клеточных лимфом в стадии I и II).

Высокодозная терапия:

Терапия высокими дозами обычно проводится с использованием Алексана^® в дозе 1-3 г/м² поверхности тела в форме в/в инфузии продолжительностью 1-3 ч, с 12-часовым интервалом, в течение 4-6 дней.

Интратекальная терапия:

При проведении интратекальной терапии доза Алексана^® составляет 5-30 мг/м² поверхности тела для введения каждые 2-7 дней. Как правило, интервал между введениями не должен составлять менее 3-5 дней в связи с риском проявления кумулятивной нейротоксичности.Однако, дозировка и интервалы между введениями доз зависят от клинической ситуации. Часто цитарабин назначают по 30 мг/м² поверхности тела каждые 4 дня.

Алексан^® 40 мг/100 мг/500 мг/1000 мг обычно входит в состав полихимиотерапии (т.е. его назначают в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами).

Алексан^® 40 мг/100 мг/500 мг/1000 мг можно вводить в форме в/в, в/м, п/к и интратекальных инъекций, а также в форме инфузий.

В/м и п/к введение обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии.

При почечной и печеночной недостаточности нет необходимости снижать дозировку препарата, если применяются обычные дозы.

Если проводится терапия высокими дозами, то при выборе дозы следует принимать во внимание повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.

Алексан^® 40 мг/100 мг/500 мг/1000 мг выпускается в форме раствора, готового к применению.

Для приготовления раствора для инфузии следует добавить Алексан^® в физиологический раствор или в 5% раствор глюкозы.

При проведении перфузий Алексан^® 40 мг/100 мг/500 мг/1000 мг может применяться в неразбавленном виде.

При интратекальном, люмбальном и вентрикулярном введении препарата Алексан^® 40 мг/100 мг/500 мг/1000 мг можно использовать оригинальный раствор. Рекомендуется сначала произвести отбор 5-8 мл спинномозговой жидкости, смешать ее с раствором для инъекций в шприце, а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора. Использование данного пути введения не сопряжено с риском системного токсического действия.

При обращении с препаратом и при его использовании следует соблюдать меры предосторожности, разработанные для опасных веществ. Необходимо выполнять общие рекомендации, разработанные по порядку безопасного обращения с цитостатиками.

Длительность введения препарата определяет лечащий врач в зависимости от диагноза. Флаконы с препаратом Алексан^® предназначены для однократного использования.

Побочные реакции, вызванные цитарабином, зависят от дозировки, способа введения и длительности терапии.

• подавление функции костного мозга. Изменения в клинической картине крови (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз) зависят от дозы. При применении обычных доз лейкопения достигает наибольшей выраженности в период между 12-м и 24-м днем. При терапии высокими дозами наблюдается значительная миелотоксичность. Уже при терапии высокими дозами, когда общая кумулятивная доза цитарабина достигает примерно 18-36 г на цикл терапии, следует ожидать тяжелого токсического поражения костного мозга вплоть до миелофтиза, развернутая клиническая картина которого обычно проявляется через 1-2 недели. Развитие этой побочной реакции зависит, помимо других причин, от дозировки, возраста пациента, его клинического состояния, от резервов костного мозга у данного пациента, а также от того, проводилась ли дополнительная терапия, оказывающая миелотоксическое действие;
• тошнота и рвота отмечаются очень часто. Кроме того, могут выявляться серьезные изменения со стороны слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся образованием язв, развитием пневматоза кишечника и инфекции. В результате может развиться некроз кишечника и некротизирующий колит;
• мукозит и изъязвление слизистых оболочек (ротовая полость, анальная область), особенно при проведении терапии высокими дозами, что может привести к тяжелой диарее, и, следовательно, к потере кальция и белка. В отдельных случаях, особенно при проведении терапии высокими дозами, может развиваться некроз кишечника с непроходимостью кишечника и перитонитом;
• у 25-50% пациентов, получавших терапию цитарабином в высоких дозах, отмечались поражения печени и нарастание холестаза, о чем судили по уровню специфических ферментов и по наличию гипербилирубинемии. Имеются отдельные сообщения о развитии тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари);
• сообщалось также об отдельных случаях панкреатита при проведении терапии высокими дозами цитарабина;
• нарушения со стороны ЦНС в основном отмечаются при проведении терапии высокими дозами, при этом преимущественно выявляются расстройства функций головного мозга и мозжечка (нистагм, дизартрия, атаксия, спутанность сознания), а также головная боль, расстройства мышления, сонливость, заторможенность, кома, судороги мышц, анорексия. При суммарной дозе цитарабина менее 36 г/м² поверхности тела токсические реакции со стороны ЦНС наблюдаются редко. Факторами, предрасполагающими к развитию токсических реакций, являются: старческий возраст, печеночная и почечная недостаточность, предшествующая терапии, оказывавшая воздействие на ЦНС (лучевая терапия, интратекальное введение цитостатиков), а также хронический алкоголизм. Расстройства со стороны ЦНС обычно носят обратимый характер;
• в отдельных случаях после интратекального введения препарата отмечались тошнота, рвота, головная боль и/или лихорадка. Эти жалобы могут также быть обусловлены люмбальной пункцией. Однако, эти симптомы обычно выражены незначительно и носят обратимый характер. Интратекальное введение доз цитарабина, превышающих 30 мг/м² поверхности тела, часто сопровождается появлением нейротоксических реакций. Может также проявляться кумулятивная нейротоксичность, особенно при коротких интервалах между введениями доз;
• были описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, а также параплегии и слепоты после интратекального введения цитарабина. Интратекальное введение бензилового спирта или других дополнительных растворителей запрещено;
• сообщалось также об отдельных случаях развития поражений периферической нервной системы, а также о случаях позднего прогрессирующего восходящего паралича при терапии высокими дозами цитарабина;
• иногда после введения цитарабина в высоких дозах наблюдались миалгии и/или артралгии в области шеи и нижних конечностей. Описан также случай рабдомиолиза;
• конъюнктивит, кератит, фотофобия, жжение в глазах, выраженное слезотечение, расстройства зрения; частота возникновения этих жалоб зависела от дозы цитарабина и составляла от 25% до 80% (у пациентов, получавших высокие дозы). В тяжелых случаях может развиться геморрагический конъюнктивит и язвенный кератит. Для предупреждения или уменьшения выраженности вышеперечисленных симптомов рекомендуется проводить частые промывания глаз или профилактическое закапывание глазных капель, содержащих кортикостероиды;
• отек легких, вызванный повышенной проницаемостью альвеолярных капилляров, был зарегистрирован в отдельных случаях после проведения терапии в обычных дозах, и примерно в 10-30% случаев у пациентов, получавших высокие дозы цитарабина. Эти осложнения со стороны легких в большинстве случаев носили обратимый характер. Может также появиться затрудненное дыхание.

У пациентов, которые получали средние дозы цитарабина (1 г/м² поверхности тела) и одновременно другие цитостатики, в 10 случаях из 52 выявлялась диффузная интерстициальная пневмония. Однако, бесспорная причинная связь с терапией цитарабином не была выявлена.

• сообщалось о случаях поражения сердечной мышцы. Кроме того, были зарегистрированы отдельные случаи острого перикардита и транзиторной аритмии;
• при проведении терапии цитарабином в высоких дозах у 5-20% пациентов отмечалось повышение уровня креатинина в плазме, однако, не было выявлено причинной связи этих изменений с терапией цитарабином;

При массивном разрушении клеток необходимо предпринимать меры, направленные на предупреждение развития уратной нефропатии.

• иногда после введения обычных доз могут развиваться токсические кожные реакции в форме пятнисто-папулезной сыпи, эритродермии или эритемы. Кроме того, может отмечаться алопеция. После введения высоких доз цитарабина примерно у 75% пациентов развивается генерализованная эритема, иногда с образованием волдырей и отслоением кожи. Могут также отмечаться жгучие боли в области ладоней и стоп;
• отмечены отдельные случаи синдрома неадекватной выработки антидиуретического гормона;
• иммуносупрессия, сепсис, тромбофлебит, кровотечение;
• лихорадка отмечалась у 20-50% пациентов, получавших терапию в высоких дозах;
• аллергические реакции немедленного типа (крапивница, анафилаксия) наблюдались очень редко.

Цитарабиновый синдром

• характерны следующие проявления: лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, иногда боли в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, недомогание, эти симптомы обычно появляются через 6-12 ч после введения препарата Алексан^®. Установлено, что кортикостероиды эффективно предупреждают развитие этого синдрома.

• повышенная чувствительность к цитарабину;
• лейкопения и/или тромбоцитопения незлокачественного генеза;
• беременность и лактация.

Цитарабин не следует назначать при беременности. Если беременной женщине необходима терапия по жизненным показаниям, ее следует проинформировать о том, что лечение может оказать повреждающее действие на плод. Женщинам необходимо предпринимать надежные контрацептивные средства во время терапии препаратом Алексан^®.

Если у женщины наступила беременность во время проведения терапии, то ей следует проконсультироваться с врачом-генетиком.

Пациентам с нарушенной функцией печени введение препарата Алексан^®,особенно в диапазоне высоких доз, следует проводить с осторожностью, тщательно взвесив ожидаемую пользу и потенциальный риск.

Печеночную недостаточность следует рассматривать как состояние, предрасполагающие к усилению токсического действия цитарабина на ЦНС.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Индукционная и консолидирующая терапия с использованием препарата Алексан^® при острых лейкозах должна проводиться только в условиях стационара, под контролем опытных онкологов и при обеспечении тщательного наблюдения. Необходимо регулярно определять количество форменных элементов крови, контролировать функцию печени и почек, а также уровень мочевой кислоты в сыворотке. У пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с большими опухолевыми массами (при неходжкинских лимфомах) рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии. Также следует использовать вспомогательные терапевтические методы.

Пациентам с нарушенной функцией печени введение препарата Алексан^®,особенно в диапазоне высоких доз, следует проводить с осторожностью, тщательно взвесив ожидаемую пользу и потенциальный риск.

Пациентам в возрасте старше 60 лет терапию цитарабином в высоких дозах можно назначать только после тщательной оценки рисков.

В случае развития тяжелых побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта рекомендуется проводить вспомогательные терапевтические мероприятия.

При проведении терапии высокими дозами следует осуществлять постоянный контроль функции ЦНС и легких врачами, имеющими достаточный опыт проведения данного вида терапии. Чтобы избежать осложнений со стороны глаз, при проведении терапии высокими дозами следует осуществлять регулярное промывание глаз.

В связи с тем, что цитарабин очень сильно подавляет функцию костного мозга, индукционная и консолидирующая терапия должна проводиться в изолированном помещении, в асептических условиях.

Во время проведения терапии препаратом Алексан^® нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Печеночную и почечную недостаточность следует рассматривать как состояния, предрасполагающие к усилению токсического действия цитарабина на ЦНС.

При появлении симптомов токсического влияния на ЦНС следует произвести специальную оценку рисков; такие же действия необходимы и при появлении первых симптомов аллергии.

Цитарабин выводится из организма при гемодиализе. Поэтому пациентам, находящимся на диализе, не следует вводить Алексан^® непосредственно до и во время проведения диализа.

Не следует допускать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками, особенно необходимо беречь глаза.

Цитарабин оказывает тератогенное и мутагенное действие.

Цитарабин может вызывать изменения в генотипе. Поэтому мужчинам, получающим терапию препаратом Алексан^®, рекомендуется использовать контрацептивные средства во время проведения терапии, а также в течение 6 месяцев после окончания терапии. Поскольку после терапии препаратом Алексан^® может наступить необратимое бесплодие, мужчинам следует проконсультироваться со специалистом по поводу возможности консервации семенной жидкости, взятой до начала терапии.

Во время проведения терапии препаратом Алексан^® могут возникнуть тошнота и рвота, что может косвенно отразиться на способности управлять автомобилем, а также работать с механизмами. Поэтому следует воздержаться от управления автомобилем и другими транспортными средствами! Не следует также работать с электрическими инструментами и механизмами! Не работайте без страховочных устройств!

Симптомы:

• может развиться тяжелая депрессия костного мозга, которая может сопровождаться массивным кровотечением, развитием опасных для жизни инфекций, а также проявлением нейротоксического действия.

Токсическое действие цитарабина на костный мозг является токсичностью, ограничивающей дозу препарата. Если есть подозрение на передозировку, то следует осуществлять гематологический контроль через короткие промежутки времени в течение длительного периода. Поскольку для цитарабина нет эффективных антидотов, каждое введение препарата следует осуществлять очень осторожно.

Лечение:

• необходимо проводить вспомогательные мероприятия (гемотрансфузия, антибиотикотерапия). Цитарабин может выводиться при гемодиализе. Однако, отсутствует информация об эффективности гемодиализа при передозировке цитарабина.

Цитарабин в растворе несовместим с 5-фторурацилом, гепарином, гентамицином, инсулином, метотрексатом, метилпреднизолоном, нафциллином, оксациллином и пенициллином G. В связи с возможностью существования других несовместимых веществ не рекомендуется смешивать с другими лекарственными средствами.

Следует помнить о возможности миелотоксических взаимодействий при одновременном назначении цитарабина и других видов терапии, оказывающих токсическое действие на костный мозг (особенно при применении других цитостатиков, а также лучевой терапии).

В отдельных случаях было отмечено, что противогрибковое действие флуцитозина ослабевало при его одновременном назначении с цитарабином.

Препарат хранить в упаковке изготовителя в защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 5 дней при температуре 5°C (±3°C). Разведенный раствор должен использоваться немедленно. Если препарат не был введен немедленно, пользователь берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до назначения. Обычно длительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С, за исключением тех случаев, когда разбавление производили в контролируемых и подтвержденных асептических условиях.

Хранить в недоступном для детей месте!