таб., покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг+850 мг: 60 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой логотипа компании на одной стороне и гравировкой "D2/850" на другой стороне.
| 1 таб. | |
| линаглиптин | 2.5 мг |
| метформина гидрохлорид | 850 мг |
Вспомогательные вещества: аргинин, крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: титана диоксид (Е171), железа (III) оксид желтый (Е172), железа (III) оксид красный (Е172), пропиленгликоль, гипромеллоза 2910, тальк.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (6) - пачки картонные.
таб., покр. пленочной оболочкой, 2.5 мг+1000 мг: 30 или 60 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой логотипа компании на одной стороне и гравировкой "D2/1000" на другой стороне.
| 1 таб. | |
| линаглиптин | 2.5 мг |
| метформина гидрохлорид | 1000 мг |
Вспомогательные вещества: аргинин, крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: титана диоксид (Е171), железа (III) оксид желтый (Е172), железа (III) оксид красный (Е172), пропиленгликоль, гипромеллоза 2910, тальк.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (6) - пачки картонные.
Комбинированный гипогликемический препарат для приема внутрь. Джентадуэто® представляет собой фиксированную комбинацию двух гипогликемических веществ – линаглиптина и метформина гидрохлорида.
Линаглиптин является ингибитором фермента DPP-4 (дипептидил пептидаза 4, код EC 3.4.14.5), который участвует в инактивации гормонов инкретинов – глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом DPP-4. Оба эти инкретина участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Базальный уровень секреции инкретинов в течение суток низкий, он быстро повышается после употребления пищи. GLP-1 и GIP усиливают биосинтез инсулина и его секрецию панкреатическими бета-клетками в присутствии нормальных и повышенных уровней глюкозы крови. Кроме того, GLP-1 снижает секрецию глюкагона панкреатическими альфа-клетками, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин эффективно и обратимо связывается с DPP-4, что вызывает устойчивое повышение уровней инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы и снижает секрецию глюкагона, приводя в итоге к улучшению гомеостаза глюкозы. Линаглиптин связывается с DPP-4 селективно, in vitro ее селективность превосходит селективность в отношении DPP-8 или активность в отношении DPP-9 более чем в 10 000 раз.
Лечение линаглиптином существенно улучшает суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая HOMA (модель для оценки гомеостаза), отношение проинсулина к инсулину и показатели реакции бета-клеток по данным теста на толерантность к пище.
Метформин является бигуанидом и обладает гипогликемическим эффектом, понижая базальный и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии.
Метформина гидрохлориду свойственны 3 механизма действия:
1. снижение образования глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
2. увеличение потребления глюкозы скелетными мышцами и ее утилизации путем увеличения чувствительности к инсулину;
3. замедление всасывания глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу.
Метформина гидрохлорид увеличивает транспортную способность всех типов известных в настоящее время мембранных транспортеров глюкозы.
Метформина гидрохлорид у человека независимо от действия на гликемию оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов:
Добавление линаглиптина к терапии метформином
Эффективность и безопасность линаглиптина, применявшегося в комбинации с метформином у пациентов с гликемией, которая недостаточно контролировалась монотерапией метформином, изучались в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях.
Комбинация линаглиптина и метформина обеспечивает значительное и достоверное улучшение гликемических параметров без изменения массы тела, чем прием каждого из компонентов в отдельности. В частности, значительно уменьшается уровень гликозилированного гемоглобина А (HbA1c), уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН), уровень глюкозы в плазме через 2 ч после приема пищи (ГПП).
Кардиоваскулярный риск
Проспективный мета-анализ у 5239 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, участвовавших в 8 клинических исследованиях, показал, что лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска (кардиоваскулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация в связи с нестабильной стенокардией).
Исследования биоэквивалентности, проводившиеся у здоровых добровольцев, показали, что препарат Джентадуэто® биоэквивалентен отдельно применяемым линаглиптину и метформину.
Применение Джентадуэто® вместе с пищей не приводило к изменению фармакокинетических показателей линаглиптина. AUC метформина не изменялась, однако средняя Сmax метформина в сыворотке в случае применения препарата с пищей снижалась на 18%. В случае применения препарата вместе с пищей наблюдалось увеличение времени достижения Сmax метформина в плазме на 2 ч. Клиническая значимость этих изменений маловероятна. Ниже приведены положения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных активных компонентов Джентадуэто®.
Линаглиптин
Всасывание
После приема линаглиптина внутрь в дозе 5 мг препарат быстро всасывался, Сmax в плазме (медиана Tmax) достигалась через 1.5 ч. Концентрация линаглиптина в плазме снижается двухфазно. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%. Поскольку прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывал клинически существенного влияния на фармакокинетику, линаглиптин можно применять как во время еды, так и независимо от приема пищи.
Распределение
После приема линаглиптина в однократной дозе 5 мг средний Vd составляет примерно 1110 л, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препарата. Если концентрация составляет 1 нмоль/л, связывание составляет около 99%, а при увеличении концентрации линаглиптина до ≥30 нмоль/л связывание уменьшается до 75-89 %, что отражает насыщение связи препарата с DPP-4 по мере повышения увеличения концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях линаглиптина, когда связывание с DPP-4 полностью насыщается, 70-80% линаглиптина связывалось с другими белками плазмы, а 20-30 % препарата находилось в свободном состоянии.
В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз/сут Css препарата в плазме достигалась после третьей дозы, при этом величина AUC линаглиптина в плазме повышалась примерно на 33% по сравнению с первой дозой. Коэффициенты вариации для AUC линаглиптина были небольшими (соответственно 12.6% и 28.5%). Значения AUC линаглиптина в плазме при повышении доз увеличивались менее пропорционально. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых и пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, сходной.
Исследования in vitro показали, что линаглиптин является субстратом Р-гликопротеина и CYP3A4. Ритонавир, сильный ингибитор Р-гликопротеина и CYP3A4, приводил к двукратному увеличению воздействия (оценивавшегося на основании AUC) линаглиптина, а многократное применение линаглиптина совместно с рифампицином, сильным индуктором Р-гликопротеина и CYP3A, приводило к снижению AUC линаглиптина в равновесном состоянии примерно на 40%, преимущественно за счет увеличения (или, соответственно, снижения) биодоступности линаглиптина вследствие ингибирования (или, соответственно, индукции) Р-гликопротеина.
Метаболизм и выведение
Метаболизируется незначительная часть поступившего в организм препарата. Преимущественный путь выведения – через кишечник (около 85%). Приблизительно 5% линаглиптина экскретируется с мочой. Идентифицирован один основной метаболит препарата, относительная экспозиция которого в равновесной фазе составляла 13.3% от экспозиции линаглиптина. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью и не вносит вклад в ингибирующую активность линаглиптина в отношении ДПП-4 плазмы.
Терминальный T1/2 длительный - более 100 ч, что, в основном, обусловлено насыщаемым, устойчивым связыванием линаглиптина с DPP-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный T1/2 для накопления линаглиптина, определявшийся после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг, составляет примерно 12 ч.
Почечный клиренс составляет примерно 70 мл/мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменения дозирования линаглиптина не считаются необходимыми. Небольшая почечная недостаточность не оказывала влияния на фармакокинетику линаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с небольшой, умеренной или выраженной печеночной недостаточностью изменений дозирования линаглиптина не требуется.
Исследования фармакокинетики линаглиптина у детей не проводились.
Изменения дозирования в зависимости от пола, индекса массы тела, расы, возраста пациентов не требуется.
Метформин
Всасывание
После приема метформина внутрь Сmax в плазме достигается через 2.5 ч. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида после приема внутрь в дозе 850 мг составляет примерно 50-60%. После приема препарата внутрь около 20-30% препарата не всасывается и выводится через кишечник в неизмененном виде.
Метформина гидрохлориду свойственна нелинейная фармакокинетика всасывания. При применении метформина гидрохлорида в рекомендуемых дозах Css в плазме достигается в течение 24-48 ч и, как правило, составляет менее 1 мкг/мл.
Пища уменьшает степень всасывания метформина гидрохлорида и несколько замедляет скорость абсорбции. После применения препарата в дозе 850 мг вместе с приемом пищи Сmax была на 40% меньше, AUC – на 25% меньше, а время достижения Сmax увеличивалось на 35 мин. Клиническая значимость снижения этих показателей неизвестна.
Распределение
Связывание метформина с белками плазмы незначительно. Метформина гидрохлорид связывается с эритроцитами. Сmax метформина в крови ниже, чем в плазме, и достигается примерно одновременно. Предполагается, что эритроциты являются дополнительным компартментом распределения препарата. Средний Vd варьирует от 63 до 276 л.
Метаболизм и выведение
У человека метаболиты препарата не идентифицированы. Метформина гидрохлорид выводится почками в неизмененном виде. Почечный клиренс метформина гидрохлорида превышает 400 мл/мин, что указывает на выведение препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема препарата внутрь терминальный T1/2 составляет примерно 6.5 ч.
В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата уменьшается пропорционально КК, поэтому T1/2 удлиняется, что приводит к увеличению уровня метформина гидрохлорида в плазме.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
После однократного применения метформина в дозе 500 мг у детей профиль фармакокинетики был сходен с соответствующими показателями у здоровых взрослых испытуемых.
После повторного применения препарата в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней у детей с сахарным диабетом Cmax в плазме и AUC0-t были примерно на 33% и 40% меньше, чем у взрослых пациентов с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от степени контроля гликемии, эти данные имеет ограниченную клиническую значимость.
Сахарный диабет 2 типа:
Для приема внутрь.
Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг/850 мг или 2.5 мг/1000 мг 2 раза/сут.
Дозирование следует подбирать индивидуально на основе текущего режима лечения пациента, его эффективности и переносимости. Максимальная рекомендуемая суточная доза Джентадуэто® составляет 5 мг линаглиптина и 2000 мг метформина.
Джентадуэто® следует принимать во время еды с целью уменьшения побочных реакций со стороны ЖКТ, вызываемых метформином.
Для пациентов, у которых сахарный диабет 2 типа недостаточно контролируется монотерапией метформином в максимально переносимой дозе, Джентадуэто® обычно следует назначать таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2.5 мг 2 раза/сут (суточная доза 5 мг), а доза метформина оставалась такой же, как ранее.
Для пациентов, которых переводят с совместного применения линаглиптина и метформина, Джентадуэто® следует назначать таким образом, чтобы дозы линаглиптина и метформина были такими же, как ранее.
Для пациентов, у которых сахарный диабет 2 типа недостаточно контролируется двойной комбинированной терапией с применением максимальных переносимых доз метформина и производного сульфонилмочевины, Джентадуэто® обычно назначают таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2.5 мг 2 раза/сут (суточная доза 5 мг), а доза метформина была такой же, как ранее.
Когда Джентадуэто® применяется в комбинации с производным сульфонилмочевины, для уменьшения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза производного сульфонилмочевины.
В целях применения различных доз метформина Джентадуэто® выпускается в следующих дозовых формах:
Джентадуэто® (в связи с наличием в его составе метформина) противопоказан пациентам с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (КК < 60 мл/мин).
Джентадуэто® (в связи с наличием в его составе метформина) противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью.
Поскольку метформин выделяется почками, а в пожилом возрасте наблюдается тенденция к снижению функции почек, у пациентов пожилого возраста, принимающих Джентадуэто®, необходимо регулярно контролировать функцию почек.
В случае пропуска приема препарата его следует принять, как только пациент об этом вспомнит. Не следует одновременно принимать двойную дозу.
У пациентов, получавших комбинацию линаглиптина и метформина в фиксированных дозах
Часто: снижение аппетита, диарея, тошнота;
Нечасто: назофарингит;
Редко: головная боль, головокружение;
У пациентов, получавших монотерапию метформином
Часто: нарушения вкусовых ощущений;
Редко: метаболические нарушения - лактацидоз;
Джентадуэто® противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Исследования по воздействию препарата на фертильность человека не проводились. В доклинических исследованиях с применением максимальной изучавшейся дозы линаглиптина (240 мг/кг/сут), превосходившей воздействие у человека более чем в 900 раз, отрицательных влияний на фертильность не установлено.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований препарата Джентадуэто® или его отдельных компонентов у беременных не проводилось. В доклинических репродуктивных исследованиях не было выявлено тератогенного эффекта, связанного с совместным применением линаглиптина и метформина. Данные о применении метформина у беременных ограничены.
Джентадуэто® не следует применять при планируемой беременности. Следует применять инсулин, который позволяет поддерживать концентрации глюкозы в крови на близком к норме уровне и понизить риск нарушений развития плода, обусловленных повышенным содержанием глюкозы.
Метформин выделяется с грудным молоком у человека. Данные о возможности проникновения линаглиптина в грудное молоко у человека отсутствуют.
Джентадуэто® противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Применение препарата Джентадуэто® в комбинации с инсулином должным образом не изучалось.
Гипогликемия является известным осложнением производных сульфонилмочевины. Поэтому при использовании препарата Джентадуэто® в комбинации с производными сульфонилмочевины рекомендуется соблюдать осторожность. Следует принимать во внимание целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины.
Монотерапия метформином не вызывает гипогликемию, но это осложнение может развиться в случае снижения калорийности пищи, если значительные физические нагрузки не компенсируются поступлением дополнительных калорий или когда одновременно используются другие гипогликемические препараты (например, производные сульфонилмочевины и инсулин) или этанол.
Лактацидоз – очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть вследствие накопления метформина гидрохлорида. Опубликованные случаи лактацидоза у пациентов, получавших метформина гидрохлорид, возникали, в основном, при сахарном диабете, сопровождавшемся выраженной почечной недостаточностью, а также при наличии таких факторов риска, как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией.
Диагностика лактацидоза: риск лактацидоза следует принимать во внимание в случае развития таких неспецифических жалоб, как спастические боли в животе и выраженная астения.
Лактацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе и гипотермией с последующим развитием комы. Диагностическое значение имеют изменения лабораторных показателей – снижение pH крови, повышение уровня молочной кислоты в плазме более 5 ммоль/л, увеличение дефицита анионов и отношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз метформин следует отменить, а пациент должен быть немедленно госпитализирован.
Поскольку метформина гидрохлорид выделяется почками, рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем определять уровень креатинина сыворотки крови:
У пациентов пожилого возраста часто наблюдается бессимптомное снижение функции почек. Необходимо соблюдать особую осторожность в ситуациях, которые могут приводить к снижению функции почек, например, в случае начала антигипертензивной, диуретической терапии или применения НПВС. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов в возрасте 80 лет и старше.
Поскольку внутрисосудистое введение йодированных контрастных материалов для радиологических исследований может приводить к почечной недостаточности, применение метформина гидрохлорида следует прекращать заранее или во время проведения этих исследований. Применение метформина гидрохлорида можно возобновлять через 48 ч после окончания этих исследований и только после получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.
Метформина гидрохлорид следует отменять за 48 ч до планового хирургического вмешательства, осуществляющегося с использованием общей, спинальной или перидуральной анестезии. Применение препарата можно возобновлять не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства или после возобновления питания через рот, и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.
В течение пострегистрационного периода было зафиксировано развитие острого панкреатита у пациентов, принимающих линаглиптин. В случае развития панкреатита прием Джентадуэто® следует прекратить.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось исследований по изучению влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и выполнению работы, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Учитывая случаи головокружения при приеме препарата, следует соблюдать осторожность. Если пациенты испытывают головокружение, они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, в т.ч. вождения автотранспорта и управления механизмами.
Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых испытуемых однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Опыта применения препарата в дозах, превышающих 600 мг, у человека не имеется.
При применении метформина в дозах, достигавших 850 мг, гипогликемия не наблюдалась, хотя случаи лактацидоза отмечались. Значительная передозировка метформином может привести к лактацидозу. Лактацидоз относится к категории неотложных медицинских ситуаций, лечение в таких случаях проводится в стационаре.
Симптомы: возможны гипогликемия, тошнота, головокружение.
Лечение: промывание желудка, прием адсорбентов;
Одновременное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (10 мг 1 раз/сут) и метформина (850 мг 2 раза/сут) существенно не изменяло фармакокинетику линаглиптина или метформина.
Фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия Джентадуэто® не проводились; однако такие исследования были проведены с отдельными активными компонентами Джентадуэто®, линаглиптином и метформином.
Линаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных противозачаточных средств, что соответствовало полученным в условиях in vivo данным о низкой способности к лекарственному взаимодействию с субстратами для изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-гликопротеина и транспортера органических катионов (ТОК).
Метформин. Одновременное применение метформина (многократное применение в дозе 850 мг 3 раза/сут) и линаглиптина (в супратерапевтической дозе 10 мг 1 раз/сут) не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина.
Производные сульфонилмочевины. Совместное применение линаглиптина внутрь (многократный прием дозы 5 мг) и глибенкламила в однократной дозе (глибурид 1.75 мг) не изменяет фармакокинетику линаглиптина в равновесном состоянии. Однако отмечается клинически несущественное снижение AUC и Cmax глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически значимого взаимодействия и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.
Тиазолидиндионы. Совместное применение линаглиптина (однократно 10 мг/сут) и пиоглитазона (многократный прием в дозе 45 мг/сут), который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона.
Ритонавир. Cовместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг/сут) и ритонавира (многократный прием в дозе 200 мг внутрь) увеличивает AUC и Cmax линаглиптина, соответственно, примерно в 2 и 3 раза. Эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считаются клинически значимыми. Поэтому клинически значимое взаимодействие с другими ингибиторами P-гликопротеина/CYP3A4 не ожидается, и изменений дозы не требуется.
Рифампицин. Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина приводит к снижению AUC и Cmax линаглиптина в равновесном состоянии соответственно на 39.6% и 43.8% и к снижению ингибирования базальной активности DPP-4 примерно на 30%. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина в комбинации с активными индукторами P-гликопротеина будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.
Дигоксин. Совместное многократное применение линаглиптина (5 мг/сут) и дигоксина (0,25 мг/сут) не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина.
Варфарин. Линаглиптин, применяемый многократно в дозе 5 мг/сут, не изменял фармакокинетику S(-) или R(+) варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.
Симвастатин. Линаглиптин, применяемый многократно в сверхтерапевтической дозе 10 мг/сут, оказывает минимальное влияние на фармакокинетику симвастатина, что не требует коррекции дозы.
Пероральные контрацептивные препараты. Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяет фармакокинетику этих препаратов в равновесном состоянии.
Метформин. Применение метформина во время острой алкогольной интоксикации повышает риск развития лактацидоза (особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности). Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этиловый спирт.
Катионоактивные препараты, которые выводятся путем почечной тубулярной секреции (например, циметидин), могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие почечные тубулярные транспортные системы. Поэтому при одновременном применении катионоактивных препаратов, которые выводятся путем почечной тубулярной секреции, необходим тщательный контроль гликемии, изменение дозы метформина в пределах рекомендуемого режима дозирования и (при необходимости) коррекция терапии сахарного диабета.
Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом месте при температуре не выше 25°С.
