Giorgio Vittorio Scagliotti, Purvish Parikh, Joachim von Pawel, Bonne Biesma, Johan Vansteenkiste, Christian Manegold, Piotr Serwatowski, Ulrich Gatzemeier,
Raghunadharao Digumarti, Mauro Zukin, Jin S. Lee, Anders Mellemgaard, Keunchil Park, Shehkar Patil, Janusz Rolski, Tuncay Goksel, Filippo de Marinis, Lorinda Simms, Katherine P. Sugarman, David Gandara
University of Torino, Orbassano; San Camillo-Forlanini Hospitals, Rome, Italy; Tata Memorial Hospital, Mumbai; Nizam's Institute of Medical Sciences, Hyderabad; Bangalore Institute of Oncol-ogy, Bangalore, India; Asklepios-Fach-klinikenMunchen, Gauting; Heidelberg University Medical Center, Mannheim; Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germany; Jeroen Bosch Ziekenhuis, 's-Hertogenbosch, the Netherlands; University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; Specjalistyczny Szpital Im, Szczecin; Maria Sklodowska-Curie Memo-rial Institute, Krakow, Poland; National Cancer Institute-Brazil, Rio de Janeiro, Brazil; National Cancer Center, Goyang; Samsung Medical Center, Seoul, South Korea; Herlev University Hospital, Herlev, Denmark; Ege University, Izmir, Turkey; Eli Lilly & Co, Canada, Toronto, Ontario Canada; Eli Lilly & Co, Indianapolis, IN; University of California Davis Cancer Center, Sacramento, CA.
Получено 21 ноября 2007г.; одобрено 25 марта 2008 г.; до выходаиз печати опубликовано на сайте www.jco.org 27мая 2008 г. Поддержано Eli Lilly & Co, Индианаполис, шт. Индиана.
Представлено на 12-й конференции World Conference on Lung Cancer, 1-6 сентября 2007 г., Сеул, Южная Корея; ина 14-й European Cancer Conference, 23-26 сентября 2007 г., Барселона, Испания.
Данные относительно скрытых конфликтов интересов и вклада авторов приведены в конце статьи. Ссылка на репозиторий клинических исследований доступна на сайте JCO.org.
По поводу репринтов просьба обращаться к Giorgio Vittorio Scagliotti, MD, University of Torino, Department of Clinical and Biological Sciences, S. Luigi Hospital, Regione Gonzole, 10, Orbas-sano (Torino), Italy 10043; e-mail: [email protected].
РЕФЕРАТ
При поздних (IIIB или IV) стадиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) стандартной химиотерапией первой линии является режим цисплатин/гемцитабин. Однако в исследованиях II фазы у этой категории больных продемонстрирована также активность комбинаций пеметрекседа с соединениями платины.
Характеристика больных и методы исследования
В этом рандомизированном исследовании III фазы проведено сравнение комбинаций цисплатин/гемцитабин и цисплатин/пеметрексед в первой линии химиотерапии IIIB-IV стадий НМРЛ с целью доказать не меньшую эффективность режима цисплатин/пеметрексед. Для доказательства не меньшей эффективности общую продолжительность жизни в двух группах сравнивали с помощью метода с фиксированным превышением (отношение рисков [ОР] < 1,176). В исследование были включены 1725 больных, ранее не получавших лечения, с показателем общего состояния по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 балл, которые получали цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день и гемцитабин 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни (n = 863) или цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день и пеметрексед 500 мг/м2 в 1-й день (n = 862) каждые 3 нед.; максимально планировалось до 6 курсов лечения.
Результаты
Общая продолжительность жизни в группе цисплатин/пеметрексед была не ниже, чем в группе цисплатин/гемцитабин (медиана продолжительности жизни 10,3 vs 10,3 мес. соответственно; ОР 0,94; 95%-й доверительный интервал [ДИ] 0,84-1,05). Общая продолжительность жизни в группе цисплатин/пеметрексед была статистически значимо выше, чем в группе цисплатин/гемцитабин, у больных со следующими гистологическими типами НМРЛ: аденокарцинома (n = 847; 12,6 vs 10,9 мес. соответственно) и крупноклеточный рак (n = 153; 10,4 vs 6,7 мес. соответственно). В противоположность этому, при плоскоклеточном типе НМРЛ продолжительность жизни была статистически значимо выше в группе цисплатин/гемцитабин по сравнению с группой цисплатин/пеметрексед (n = 473; 10,8 vs 9,4 мес. соответственно),
в группе цисплатин/пеметрексед статистически значимо реже отмечали следующие нежелательные явления III-IV степени: нейтропения, анемия и тромбоцитопения (p< 0,001); фебрильная нейтропения (p = 0,002); алопеция (p < 0,001). В то же время тошнота III-IV степени в этой группе встречалась чаще (p = 0,004).
Заключение
При поздних стадиях НМРЛ комбинация цисплатин/пеметрексед обладает сходной эффективностью с комбинацией цисплатин/гемцитабин, но при этом лучше переносится и более удобна в применении. Впервые в проспективном исследовании III фазы удалось продемонстрировать разницу в продолжительности жизни, зависящую от гистологического типа НМРЛ.
J Clin Oncol 26:35433551. © 2008 by American Society of Clinical Oncology
ВВЕДЕНИЕ
Стандартом лечения поздних (IIIB или IV) стадий НМРЛ служат двойные комбинации на основе соединений платины (цисплатин или карбоплатин) в сочетании с гемцитабином или винорелбином либо таксанами (паклитаксел или доцетаксел).1 В исследованиях III фазы эти двойные комбинации продемонстрировали сравнимую эффективность, но разную токсичность.2-5 Комбинация цисплатин/гемцитабин при 3-недельной схеме введения является эффективным и широко используемым при НМРЛ режимом терапии первой линии.36
Пеметрексед представляет собой мощный ингибитор тимидилатсинтазы78 и других фолатзависимых ферментов, включая дигидрофолатредуктазу и глицинамидрибо- нуклеотидформилтрансферазу.9 В настоящее время пеметрексед одобрен для лечения злокачественной мезотелиомы плевры (в комбинации с цисплатином)10 и в качестве химиотерапии второй линии при поздних стадиях НМРЛ (в монорежиме).11 В исследованиях II фазы у нелеченных больных НМРЛ эффективность пеметрекседа в комбинации с цисплатином или карбоплатином оказалась сравнимой с эффективностью других двойных комбинаций, включающих соединения платины.12-15 При этом пеметрексед выгодно отличался низкой токсичностью и удобной схемой введения. Недавно завершилось исследование комбинации паклитаксела, карбоплатина и бева- цизумаба — моноклонального антитела к фактору роста эндотелия. Выживаемость статистически значимо улучшилась, но при этом возрос риск летальных исходов, связанных с лечением.16 В другом подтверждающем исследовании добавление бевацизумаба к цисплатину/гемцитабину привело к статистически значимому увеличению выживаемости без прогрессирования (ВБП).17
В обоих упомянутых работах была учтена повышенная токсичность, выявленная в рандомизированном испытании II фазы,18 в связи с чем критерии включения были ужесточены. Основной целью настоящего исследования III фазы было сравнение общей продолжительности жизни после проведения химиотерапии цисплатином/ пеметрекседом и цисплатином/гемцитабином у больных НМРЛ поздних стадий, не получавших ранее химиотерапию.
ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включали больных, ранее не получавших химиотерапии, с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом НМРЛ IIIB стадии, не подлежащей радикальному лечению, или IV стадии; необходимыми условиями также были наличие, по крайней мере, одного измеряемого по критериям Response Evaluation Criteria in Solid Tumors очага,19показатель общего состояния по шкале ECOG 0 или 1 балл,20 возраст не менее 18 лет, адекватная функция костного мозга и внутренних органов, в т. ч. клиренс креатинина, рассчитанный по стандартной формуле Cockcroft и Gault, не менее 45 мл/мин.21 Допускалось наличие в анамнезе лучевой терапии, если она была завершена не менее чем за 4 нед. до начала исследуемой химиотерапии и острые эффекты облучения полностью исчезли. Критериями исключения были периферическая нейропатия I степени и выше по критериям токсичности NCI (Национальный институт рака),22 прогрессирующие метастазы в головной мозг или неконтролируемое скопление жидкости в третьем пространстве до начала исследования. В исследование не включали также больных, которые не могли прервать прием аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств, а также пациентов, которые не могли или не хотели принимать фолиевую кислоту, витамин B12или кортикостероиды. Протокол соответствовал Хельсинкской декларации, а также руководству по качественной клинической практике,23 и был одобрен этическими комитетами всех участвовавших в исследовании учреждений. Перед началом лечения все больные подписали информированное согласие.
Дизайн исследования и план лечения
Включенных в исследование больных рандомизировали для получения цисплатина 75 мг/м2 в 1-й день и гемцитабина 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни или цисплатина 75 мг/м2 в 1-й день и пеметрекседа 500 мг/м2 в 1-й день. Была использована рандомизация по Pocock и Simon,24 при которой учитывали стадию заболевания (IIIB vs IV), показатель общего состояния (0 vs 1 балл), наличие метастазов в головном мозге (да vs нет), пол (мужской vs женский), метод постановки диагноза (гистологический vs цитологический) и учреждение, участвующее в исследовании.
Химиотерапию повторяли каждые 3 нед., проводили максимум 6 циклов (если ранее не проявлялись признаки прогрессирования заболевания или непереносимости исследуемого режима). В обеих группах профилактически назначали 4 мг дексаметазона внутрь 2 раза в сутки накануне 1-го дня цикла, а также в 1-й и 2-й дни каждого цикла. Все больные получали фолиевую кислоту внутрь (350-1000 мкг) ежедневно и инъекции витамина B12 (1000 мкг) каждые 9 нед., начиная за 1-2 нед. до введения первой дозы и продолжая в течение 3 нед. после введения последней дозы изучаемых препаратов.
При необходимости снижения вводимой в 1-й день дозы пеметрекседа, гемцитабина или цисплатина при проведении оставшихся циклов использовали редуцированную дозу. Если после двукратного снижения вводимой в 1-й день дозы вновь возникали токсические явления, требующие дальнейшего уменьшения дозы, больного исключали из исследования. Для стихания нежелательных явлений допускались отсрочки начала циклов длительностью до 42 дней. Разрешалось снизить дозу гемцитабина, вводимую на 8-й день, или пропустить ее. Допускалась сопроводительная терапия, например применение средств, стимулирующих эритропоэз, или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора согласно рекомендациям ASCO.25
Протокол предусматривал взятие образцов опухолевой ткани для исследования на вещества, которые могли бы применяться в качестве биомаркеров, но это не было обязательным. Данные, касающиеся этого аспекта исследования, будут изложены в отдельной статье.
Обследование
Перед включением в исследование у больного собирали анамнез, выполняли физикальное исследование и измеряли опухолевые очаги, как пальпируемые, так и определяемые с помощью инструментальных методов исследования (использовать для этих целей ПЭТ и УЗИ не разрешалось). Аналогичное обследование проводили после каждого второго цикла, а по завершении химиотерапии — каждые 6 нед. вплоть до прогрессирования заболевания. Статус опухоли определяли по критериям ответов солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).19 Подлежащими оценке считали рандомизированных больных, которые соответствовали критериям включения и у которых имелся, по меньшей мере, 1 снимок, полученный после начала химиотерапии. Подлежащими оценке безопасности считали всех больных, получивших хотя бы одну дозу пеметрекседа, гемцитабина или цисплатина. Проявления токсичности оценивали по критериям токсичности, версия 2.0.22 Анализ эффективности, в т. ч. основного изучаемого показателя — общей продолжительности жизни, включал всех рандомизированных больных (принцип «intent-to-treat»). Дополнительные изучаемые показатели: ВБП, время до прогрес- сирования, время до неудачи лечения, частота объективного противоопухолевого ответа, длительность ответа и токсичность.
|
|
Исследование было спланировано так, чтобы доказать не меньшую эффективность, при этом общая продолжительность жизни в двух группах сравнивалась с помощью метода фиксированного превышения. С учетом всех рандомизированных больных, принимая ОР, равное единице, к моменту наступления, по меньшей мере, 1190 летальных исходов статистический анализ позволяет отвергнуть нулевую гипотезу со статистической мощностью 80%. Нулевая гипотеза предполагает, что цисплатин/ гемцитабин снизят риск смерти, по крайней мере, на 15% по сравнению с цисплати- ном/пеметрекседом, что соответствует фиксированному превышению 1,176. При использовании модели пропорциональных рисков Кокса26 (с предварительно запланированной коррекцией по полу, методу постановки диагноза [гистологический vs цитологический], стадии заболевания и общему состоянию) и двусторонних 95% ДИ для ОР нулевую гипотезу можно будет отвергнуть, если верхняя граница 95% ДИ для ОР будет менее 1,176.
Модели пропорционального риска Кокса использовали также для сравнения других показателей времени до наступления события между группами и для проверки взаимодействия между лечением и гистологическим типом опухоли. Для вычисления медиан показателей времени до наступления события применяли метод Каплана-Мейера.27 Тесты проводили в следующем порядке: тест на отсутствие превосходства при одностороннем значении а = 0,025; тест на превосходство при двустороннем значении а = 0,05; двусторонние 95% ДИ. Ответ опухоли сравнивали, используя тест на превосходство с нормальной аппроксимацией. Частоту токсических явлений, госпитализаций и потребности в сопроводительной терапии анализировали с помощью точного критерия Фишера и дисперсионного анализа (в соответствующих случаях). Предварительно заданные анализы общей продолжительности жизни учитывали такие факторы рандомизации, как возрастная группа, раса, курение в анамнезе и гистологический тип опухоли. Все ОР скорректированы, если не указано иного. Значения p для множественных сравнений не корректировали.
|
Рис. 1. Диаграмма CONSORT. Исследуемое лечение, состоящее, как минимум, из одной дозы цисплатина/пеметрекседа (ЦП; n = 839) или цисплатина/гемцитабина (ЦГ; n = 830), получили в общей сложности 1669 (96,8%) больных * Один больной был распределен в группу ЦП, но получал ЦГ. При анализе безопасности этого больного включили в группу ЦГ. |
С июля 2004 г. по декабрь 2005 г. в общей сложности было рандомизировано 1725 больных (863 — в группу цисплатин/гемцитабин и 862 — в группу цисплатин/пеметрексед). Исходные характеристики больных и особенности заболевания были хорошо сбалансированы в сравниваемых группах (табл. 1).
В анализ эффективности включили всех 1725 больных, в то время как в анализ безопасности вошло 1669 больных (цисплатин/гемцитабин, n = 830, 96,2%; цисплатин/ пеметрексед, n = 839, 97,3%) (рис. 1). К марту 2007 г. из 1725 больных умерло 1270: 647 (75%) — из группы цисплатин/гемцитабин и 623 (72,3%) — из группы цисплатин/ пеметрексед.
Из данных табл. 2 видно, что медиана числа циклов, проведенных в обеих группах, равна 5. При лечении комбинацией цисплатин/пеметрексед коррекция лечения (отсрочка цикла, снижение дозы и пропуск введения) требовалась реже, чем при использовании комбинации цисплатин/гемцитабин, даже учитывая более частое введение гемцитабина (1-й и 8-йдни vs только 1-й день для пеметрекседа). Снижение доз цисплатина/пеметрекседа в 1-й день требовалось реже (цисплатин, n = 64; пемет- рексед, n = 54 vs цисплатин, n =154; гемцитабин, n = 362), основной его причиной была нейтропения, в то время как редукция дозы цисплатина/гемцитабина чаще была обусловлена нейтропенией, тромбоцитопенией, фебрильной нейтропенией и лейкопенией. Было пропущено 339 (9,3%) введений гемцитабина в 8-й день. Интенсивность введенных доз цисплатина/пеметрекседа была выше (95 и 94,8% соответственно), чем цисплатина/гемцитабина (93,5 и 85,8% соответственно).
|
|
Общая продолжительность жизни больных в группе цисплатин/пеметрексед была не ниже таковой в группе цисплатин/гемцитабин (медиана общей продолжительности жизни 10,3 vs 10,3мес.;ОР0,94; 95%ДИ 0,84-1,05), причемДИ для ОРбылсущественно ниже критического превышения, равного 1,176. Кривые Каплана-Мейера для общей продолжительности жизни приведены на рис. 2. Так, 12- и 24-месячная выживаемость в группе цисплатин/пеметрексед составили 43,5 и 18,9% соответственно, а в группе цисплатин/гемцитабин — 41,9 и 14% соответственно.
Медиана ВБП тоже оказалась не ниже: в группе цисплатин/пеметрексед она составила 4,8 мес.; в группе цисплатин/гемцитабин — 5,1 мес. (ОР 1,04; 95% ДИ 0,94-1,15) (см. рис. 2); то же относится и ко времени до прогрессирования. Частота объективного ответа в обеих группах была сравнимой (цисплатин/пеметрексед — 30,6%; цисплатин/гемцитабин — 28,2%), при этом длительность ответа в группе цисплатин/ гемцитабин была больше, чем в группе цисплатин/пеметрексед (5,1 vs 4,5 мес.), однако все эти различия не были статистически значимыми.
В скорректированном анализе Кокса (сходном с первичным анализом выживаемости), в котором учитывали курение, риск смерти у курящих или куривших был статистически значимо выше, чем у лиц, которые никогда не курили (ОР 1,74, тест на превосходствоp < 0,001), даже после учета вида лечения и других четырех ковариат.
|
Рис. 2. Графики общей продолжительности жизни и продолжительности жизни без прогрессирования, построенные по методу Каплана-Мейера, для всех больных, больных неплоскоклеточным раком (аденокарцинома и крупноклеточный рак) и больных плоскоклеточным раком ЦП — цисплатин/пеметрексед; ЦГ — цисплатин/гемцитабин; СОР — скорректированное отношение рисков; ПЖБП — продолжительность жизни без прогрессирования. |
Такое влияние курения продемонстрировано также в нескорректированных анализах, согласно которым в группе цисплатин/пеметрексед медиана продолжительности жизни для некурящих составила 15,9 vs 10 мес. для курящих или куривших, а в группе цисплатин/гемцитабин — 15,3 vs 10,3 мес. соответственно.
На рис. 3 изображены графики ОР для общей продолжительности жизни с 95% ДИ, полученными в заранее спланированном скорректированном анализе Кокса, который оценивал различия в общей продолжительности жизни в зависимости от исходных характеристик. Влияние на продолжительность жизни цисплатина/пеметрекседа и цисплатина/гемцитабина было статистически значимым при сравнении рака неплоскоклеточного типа (крупноклеточный рак и аденокарцинома) с плоскоклеточным. Анализ взаимодействия терапии и гистологического типа опухоли (p = 0,0011) также показал, что цисплатин/пеметрексед статистически значимо улучшали общую продолжительность жизни больных неплоскоклеточным раком по сравнению с продолжительностью жизни всех остальных пациентов с неплоскоклеточными и плоскоклеточными опухолями, тем самым подтвердив результаты анализа, приведенные на рис. 3.
|
Рис. 3. Отношение рисков (ОР) продолжительности жизни (цисплатин/пеметрексед vs цисплатином/гемцитабином) в группах, выделенных по исходным характеристикам. Результаты основаны на скорректированном анализе Кокса по общему состоянию по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ОС по ECOG), стадии заболевания, полу и методу диагностики (гистологический vs цитологический). В анализе по группам, выделенным по каждой из этих четырех ковариат, переменную, которая определяла группу, исключали из модели. У 3 больных отсутствовали данные об ОС, и их исключили из скорректированного анализа Кокса; у 209 больных отсутствовала информация о курении ЦП — цисплатин/пеметрексед; ЦГ — цисплатин/гемцитабин. |
Анализ общей продолжительности жизни в зависимости от лечения для каждой из трех гистологических подгрупп (крупноклеточный рак, аденокарцинома и плоскоклеточный рак) показал, что при использовании комбинации цисплатин/пеметрексед у больных аденокарциномой и крупноклеточным раком продолжительность жизни была статистически значимо больше, чем при лечении цисплатином/гемцитабином (аденокарцинома: n = 847,12,6 vs 10,9мес.; ОР0,84; 95%ДИ0,71-0,99;p = 0,03; крупноклеточный рак: n = 153, 10,4 vs6,7 мес.; ОР 0,67; 95% ДИ 0,48-0,96;p = 0,03; неплоско- клеточный рак: n = 1000, 11,8 vs 10,4 мес.; ОР 0,81; 95% ДИ 0,70-0,94; p =0,005). У больных плоскоклеточным раком, получавших цисплатин/пеметрексед (n = 244), медиана продолжительности жизни составила 9,4 мес., а у получавших цисплатин/ гемцитабин (n = 229) — 10,8 мес. (ОР 1,23; 95% ДИ 1,00-1,51; p = 0,05). Графики продолжительности жизни в зависимости от лечения для групп неплоскоклеточного и плоскоклеточного гистологических типов опухоли, построенные по методу Каплана-Мейера, изображены на рис. 2. В четвертой группе, объединившей всех больных, которым диагноз НМРЛ был поставлен цитологическим методом без определения гистологического типа опухоли (n = 252), общая продолжительность жизни не имела статистически значимых различий в зависимости от лечения: медиана этого показателя после лечения цисплатином/пеметрекседом составила 8,6 мес., а после лечения цисплатином/гемцитабином — 9,2 мес. (ОР 1,08; 95% ДИ 0,81-1,45; p = 0,586). При анализе по другим исходным характеристикам больных и проявлениям болезни продолжительность жизни коррелировала с общими результатами исследования (табл. 3). К факторам, статистически значимо (p < 0,05) влияющим на прогноз продолжительности жизни независимо от лечения, относились пол, раса, общее состояние, стадия заболевания и гистологический тип.
|
|
Основные гематологические проявления токсичности III-IV степени статистически значимо (p < 0,001) реже встречались в группе цисплатин/пеметрексед, чем в группе цисплатин/гемцитабин (нейтропения 15 vs 27%; анемия 6 vs 10%; тромбоцитопения 4 vs 13% соответственно). Также выявлена меньшая токсичность комбинации цисплатин/пеметрексед по сравнению с цисплатин/гемцитабин по таким побочным эффектам, как фебрильная нейтропения III-IV степени (1 vs 4%; p = 0,002) и алопеция (все степени, 12 vs 21%; p < 0,001). Связанная с лечением тошнота III-IV степени, наоборот, чаще возникала при применении комбинации цисплатин/пеметрексед (7 vs 4%; p = 0,004) (табл. 4). Токсичность в подгруппах с различным гистологическим типом опухоли в целом соответствовала общим показателям токсичности.
|
|
Статистически значимых различий по количеству госпитализаций или дней, проведенных в стационаре, на больного между сравниваемыми группами не было. В группе цисплатин/пеметрексед по сравнению с группой цисплатин/гемцитабин требовалось статистически меньше переливаний (16,4 vs 28,9%; p < 0,001), вт. ч. эритроцитарной (16,1 vs 27,3%; p < 0,001) и тромбоцитарной массы (1,8 vs 4,5%; p = 0,002); в группе цисплатин/пеметрексед также статистически значимо реже вводились эритропоэтины (10,4 vs 18,1%;p < 0,001) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (3,1 vs 6,1%; p = 0,004).
Не обнаружено также статистически значимых различий между группами (p = 0,387)по частоте и причинам 116 (7%) летальных исходов, наступивших во время изучаемого лечения. Каждый исследователь классифицировал летальный исход как вызванный основным заболеванием или, возможно, исследуемым препаратом либо другими причинами. Летальные исходы, отнесенные на счет токсичности лечения, в обеих группах встречались редко и примерно с одинаковой частотой: 9(1%) больных в группе цисплатин/пеметрексед и 6 (0,7%) больных в группе цисплатин/гемцитабин.
Лечение после отмены исследуемых препаратов
Данные о последующих линиях терапии собирали проспективно; решение о такой терапии принимал исследователь. В целом последующие линии терапии проведены 56,1% больных из группы цисплатин/гемцитабин и 52,6% больных из группы цисплатин/пеметрексед. Схемы второй и последующих линий лечения в обеих группах были хорошо сбалансированными, за исключением более частого применения пеметрекседа в группе цисплатин/гемцитабин (13,4 vs 3,5% в группе цисплатин/пеметрексед; p < 0,001) и более частого использования гемцитабина в группе цисплатин/пеметрексед (16,7 vs 8,6% в группе цисплатин/гемцитабин; p < 0,001). Доцетаксел получили 27,6 vs25,4% больных, а ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста — 22,5 vs 24,9% больных из групп цисплатин/гемцитабин и цисплатин/пеметрексед соответственно. Распределение препаратов, которые применялись после отмены исследуемого лечения, в различных гистологических подгруппах было сходным с общим распределением.
Настоящее рандомизированное исследование, насколько нам известно, является крупнейшим за всю историю изучения химиотерапии первой линии при поздних стадиях НМРЛ. Оно показало, что комбинация цисплатин/пеметрексед обладает не меньшей эффективностью, чем цисплатин/гемцитабин. Продолжительность жизни, а также другие показатели эффективности (ВБП, 1- и 2-летняя выживаемость, частота противоопухолевого ответа), полученные при использовании цисплатина/ пеметрекседа, выгодно отличаются от аналогичных показателей для других двойных платиносодержащих комбинаций, согласно результатам недавних рандомизированных исследований химиотерапии первой линии при НМРЛ (в них медиана продолжительности жизни колебалась от 7,4 до 10,1 мес.).2-5 Небольшое увеличение продолжительности жизни в настоящем исследовании по сравнению с предыдущими испытаниями платиносодержащих схем2-4 можно объяснить несколькими факторами, в т. ч. совершенствованием клинического стадирования НМРЛ, более высокой долей больных с IIIB стадией, а также исключением больных с показателем общего состояния по шкале ECOG 2 балла. Кроме того, набор больных в исследование отразил относительное нарастание частоты аденокарциномы28 — опухоли с более благоприятным прогнозом. Эта тенденция наблюдается во всей популяции больных НМРЛ и подтверждена в настоящем наблюдении. Комбинация цисплатин/ пеметрексед обладает меньшей токсичностью по сравнению с комбинацией цисплатин/гемцитабин, о чем свидетельствует более редкая потребность в коррекции доз, меньшая частота побочных гематологических эффектов III-IV степени и статистически более низкая частота фебрильной нейтропении, несмотря на то что в обеих группах пациенты получили близкое число циклов. Кроме того, больные в группе цисплатин/гемцитабин статистически значимо чаще нуждались в переливаниях компонентов крови и сопроводительной терапии (например, во введении гемопоэтических факторов роста), чем в группе цисплатин/пеметрексед. Самые интригующие результаты показал предварительно запланированный анализ продолжительности жизни в зависимости от гистологического типа опухоли: комбинация цисплатин/пеметрексед статистически значимо увеличивала продолжительность жизни, если опухоль представляла собой аденокарциному (n = 847) или рак крупноклеточного типа (n = 153). Продолжительность жизни у больных с аденокарциномой, рандомизированных в группу цисплатин/пеметрексед, была статистически значимо больше, чем у вошедших в группу цисплатин/гемцитабин (12,6 vs 10,9 мес.; p = 0,03). Одно из возможных объяснений кроется в уровне экспрессии тимидилатсинтазы НМРЛ различных гистологических типов. Согласно доклиническим сведениям, гиперэкспрессия тимидилатсинтазы коррелирует со сниженной чувствительностью к пеметрекседу.29 30 Как показало недавнее исследование у не получавших ранее химиотерапии больных, исходная экспрессия белка и гена тимидилатсинтазы в клетках плоскоклеточного рака статистически значимо выше, чем в клетках аденокарциномы (p < 0,0001).31 Экспрессия тимидилатсинтазы и белка, ассоциированного с киназой S-фазы (Skp2), регулируется на транскрипционном уровне в 8фазе клеточного циклатранскрипционным фактором E2F-1.32 33 Аналогично тимидилатсинтазе повышенную экспрессию Skp2 чаще обнаруживают у больных плоскоклеточным раком легкого, чем у больных аденокарциномой.34 В крупном рандомизированном исследовании II фазы с участием 441 больного, в котором доцетаксел/гемцитабин сравнивали с доцетакселом/цисплатином, статистически значимых различий в эффективности не наблюдали, однако в обеих группах главным предиктором частоты ответов оказался гистологический тип опухоли.35 В нашем исследовании статистически значимое повышение продолжительности жизни в группе цисплатин/пеметрексед по сравнению с группой цисплатин/гемцитабин также касалось больных с крупноклеточным типом рака (10,4 vs 6,7 мес.; p = 0,03). Насколько нам известно, уровень экспрессии тимидилатсинтазы при крупноклеточном типе рака ранее не описывался. Несмотря на небольшую встречаемость опухолей этого гистологического типа, целесообразно дальнейшее изучение данной взаимосвязи.
Хотя прямые сравнения эффективности между различными рандомизированными клиническими исследованиями могут привести к смещенным результатам из-за неодинаковых популяций больных, цисплатин/пеметрексед может рассматриваться как привлекательная альтернатива схемам лечения неплоскоклеточного варианта рака легкого, включающим бевацизумаб (в комбинации с паклитакселом/карбоплатином16 или гемцитабином/цисплатином17). При выборе варианта лечения у таких больных следует учитывать как эффективность, так и различия в их токсичности. Окончательный ответ на эти важные для клиники вопросы можно получить лишь в контролируемых клинических исследованиях.
Таким образом, в первой линии химиотерапии поздних стадий НМРЛ комбинация цисплатин/пеметрексед обладает эффективностью, сходной с таковой у комбинации цисплатин/гемцитабин, но отличается лучшей переносимостью, меньшей потребностью в сопроводительной терапии и более удобной схемой введения. Кроме того, насколько нам известно, это первое исследование III фазы, в котором проспективно оценены различия в продолжительности жизни при лечении комбинациями на основе соединений платины в зависимости от гистологического типа НМРЛ. Эти результаты создают почву для построения новых гипотез и оправдывают проведение проспективного исследования, предназначенного специально для оценки влияния гистологических особенностей опухолей, что облегчит отбор больных, которым комбинация цисплатин/пеметрексед принесет пользу с наибольшей вероятностью. Наконец, можно утверждать, что накопленные к сегодняшнему дню данные об эффективности комбинации цисплатин/пеметрексед при неплоскоклеточном раке позволяют рассматривать ее как предпочтительную для предстоящих исследований, в которых будет изучаться воздействие на неплоскоклеточный рак таргетных препаратов.
Несмотря на то, что все авторы заполнили авторскую декларацию, указанные ниже авторы или их ближайшие родственники подтвердили наличие финансовых интересов. В отношении препаратов или аппаратуры, использованных в данной работе, конфликты интересов отсутствуют, если указанные предметы не подвергались оценке в рамках исследования. Для более подробной информации о категориях конфликта интересов, а также о соответствующих правилах ASCO просьба обращаться в отдел авторских деклараций и скрытых конфликтов интересов (в службу информации для авторов). Работа по найму или руководство: Lorinda Simms, Eli Lilly & Co Canada (C); Katherine P. Sugarman, Eli Lilly & Co (C) Консультант или советник: Giorgio Vittorio Scagliotti, Eli Lilly & Co (C); Purvish Parikh, Eli Lilly & Co (C); Ulrich Gatzemeier, Roche (C), Eli Lilly & Co (C), AstraZeneca (C); Anders Mellemgaard, Sanofiaventis (C); David Gandara, BristolMyers Squibb Co (C), Genentech (C), Sanofiaventis (C), Bayer (C), Pfizer Inc (C); Johan Vansteenkiste, Eli Lilly & Co (C); Keunchil Park, Eli Lilly & Co (C); Christian Manegold, Eli Lilly & Co (C); Joachim von Pawel, Eli Lilly & Co (C), Roche (C) Владелец инвентаря: Lorinda Simms, Eli Lilly & Co; Katherine P. Sugarman, Eli Lilly & Co Гонорары: Giorgio Vittorio Scagliotti, Eli Lilly & Co, Roche, Sanofiaventis; Purvish Parikh, Eli Lilly & Co; Christian Manegold, Eli Lilly & Co; Ulrich Gatzemeier, Pierre Fabre, Roche, Alphacell; Jin S. Lee, Eli Lilly & Co; Anders Mellemgaard, Sanofiaventis, Eli Lilly & Co, Roche; Filippo de Marinis, Eli Lilly & Co; David Gandara, Eli Lilly & Co, Pfizer Inc; Keunchil Park, Eli Lilly & Co, Roche; Joachim von Pawel, Roche Средства на исследование: Purvish Parikh, Eli Lilly & Co, AstraZeneca, Pfizer, Roche, Sanofiaventis, Aveo; Johan Vansteenkiste, Eli Lilly & Co; Christian Manegold, Eli Lilly & Co; Raghunadharao Digumarti, Eli Lilly & Co; Jin S. Lee, Eli Lilly & Co, AstraZeneca; Anders Mellemgaard, Eli Lilly & Co, Roche, Novartis; Tuncay Goksel, Eli Lilly & Co; David Gandara, BristolMyers Squibb Co, Abbott Oncology, Eli Lilly & Co, Sunesis Обязательство эксперта: Нет Другие вознаграждения: Нет
Концепция и дизайн: Giorgio Vittorio Scagliotti, Johan Vansteenkiste, Ulrich Gatzemeier, Keunchil Park, David Gandara
Предоставление материалов исследования или больных: Giorgio Vittorio Scagliotti, Purvish
Parikh, Joachim von Pawel, Bonne Biesma, Johan Vansteenkiste, Christian Manegold, Piotr Serwatowski, Ulrich Gatzemeier, Mauro Zukin, Jin S. Lee, Keunchil Park, Shehkar Patil, Janusz Rolski, Tuncay Goksel, Filippo de Marinis, David Gandara
Сбор и обработка данных: Purvish Parikh, Joachim von Pawel, Bonne Biesma, Johan Vansteenkiste, Christian Manegold, Piotr Serwatowski, Raghunadharao Digumarti, Anders Mellemgaard, Keunchil Park, Shehkar Patil, Janusz Rolski, Tuncay Goksel, Lorinda Simms, Katherine P. Sugarman
Анализ и интерпретация данных: Giorgio Vittorio Scagliotti, Johan Vansteenkiste, Christian Manegold, Ulrich Gatzemeier, Raghunadharao Digumarti, Jin S. Lee, Keunchil Park, Lorinda Simms, Katherine P. Sugarman, David Gandara
Подготовка рукописи: Giorgio Vittorio Scagliotti, Bonne Biesma, Johan Vansteenkiste, Christian Manegold, Raghunadharao Digumarti, Anders Mellemgaard, Keunchil Park, Lorinda Simms, Katherine P. Sugarman, David Gandara
Окончательное одобрение рукописи: Giorgio Vittorio Scagliotti, Purvish Parikh, Joachim von Pawel, Bonne Biesma, Johan Vansteenkiste, Christian Manegold, Piotr Serwatowski, Ulrich Gatzemeier, Raghunadharao Digumarti, Mauro Zukin, Jin S. Lee, Anders Mellemgaard, Keunchil Park, Shehkar Patil, Janusz Rolski, Tuncay Goksel, Filippo de Marinis, Lorinda Simms, Katherine P. Sugarman, David Gandara
1. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al: American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: Update 2003. J Clin Oncol 22:330-353, 2004
2. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 346:92-98, 2002
3. Scagliotti GV, De Marinis F, RinaldiM, et al: Phase III randomized trial comparing three-platinumbased doublets in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 20:4285-4291, 2002
4. Kelly K, Crowley J, Bunn PA Jr, et al: Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: A Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 19:3210-3218, 2001
5. Fossella F, Pereira JR, von Pawel J, et al: Randomized, multinational, phase III study ofdocetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: The TAX 326 study group. J Clin Oncol 21:3016-3024, 2003
6. Le Chevalier T, Scagliotti G, Natale R, et al: Efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimens in advanced non-small-cell lung cancer: A metaanalysis of survival outcomes. Lung Cancer 47:69-80, 2005
7. Taylor EC, Kuhnt D, Shih C, et al: A dideazatetrahydrofolate analogue lacking a chiral center at C-6, N-[4-[2-(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid, is an inhibitor of thymidylate synthase. J Med Chem 35:4450-4454, 1992
8. Schultz RM, Patel VF, Worzalla JF, et al: Role of thymidylate synthase in the antitumor activity of the multitargeted antifolate, LY231514. Anticancer Res 19:437-443, 1999
9. Shih C, Habeck LL, Mendelsohn LG, et al: Multiple folate enzyme inhibition: Mechanism of a novel pyrrolopyrimidinebased antifolate LY231514 (MTA). Adv Enzyme Regul 38:135-152, 1998
10. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski et al: Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 21:2636-2644, 2003
11. HannaN, Shepherd FA, FossellaFV, et al: Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 22:1589-1597, 2004
12. Shepherd FA, Dancey J, Arnold A, et al: Phase II study of pemetrexed disodium, a multitargeted antifolate, and cisplatin as first-line therapy in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma: A study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Cancer 92:595-600, 2001
13. Manegold C, Gatzemeier U, von Pawel J, et al: Front-line treatment ofadvanced non-small-cell lung cancer with MTA (LY231514, pemetrexed disodium, ALIMTA) and cisplatin: A multicenter phase II trial. Ann Oncol 11:435-440, 2000
14. Scagliotti GV, Kortsik C, Dark GG, et al: Pemetrexed combined with oxaliplatin or carboplatin as front-line treatment in advanced nonsmall cell lung cancer: A multicenter, randomized, phase II trial. Clin Cancer Res 11:690-696, 2005
15. ZinnerRG, FossellaFV, Gladish GW, et al: PhaseIIstudyofpemetrexed in combination withcarboplatin in the first-line treatment of advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer 104:2449-2456, 2005
16. SandlerA, Gray R, Perry MC, et al: Paclitaxelcarboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 355:2542-2550, 2006
17. Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al: Randomised, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent nonsquamous nonsmall cell lung cancer (NSCLC): B017704. J Clin Oncol 25:388s, 2007 (suppl, abstr LBA7514)
18. Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al: Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 22:2184-2191, 2004
19. TherasseP,ArbuckSG,EisenhauerEA,etal:Newguidelinestoevaluatetheresponsetotreatmentinsolid tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92:205-216, 2000
20. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al: Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982
21. CockcroftDW, GaultMH: Predictionofcreatinine clearance fromserumcreatinine. Nephron 16:31-41, 1976
22. Arbuck SG, Ivy SP, Setser A, et al: The Revised Common Toxicity Criteria: Version 2.0.
23. ICH Efficacy Guidelines. E6(R1): Good Clinical Practice: Consolidated Guideline.
24. Pocock SJ, Simon R: Sequential treatment assignment with balancing for prognostic factors in the controlled clinical trial. Biometrics 31:103-115, 1975
25. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al: 2000 update ofrecommendations for the use ofhematopoietic colony-stimulatingfactors: Evidencebased, clinicalpracticeguidelines.JClin Oncol 18:3558-3585,2000
26. Cox DR, Snell EJ: Analysis of Binary Data (ed 2). London, United Kingdom, Chapman & Hall, 1989
27. Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457-481, 1958
28. Weiss G, Bunn PA, Camidge DR: From radiotherapy to targeted therapy: 20 years in the management of non-small-cell lung cancer. Oncology 20:1515-1524, 2006
29. Sigmond J, Backus HH, Wouters D, et al: Induction of resistance to the multitargeted antifolate pemetrexed (ALIMTA) in WiDr human colon cancer cells is associated with thymidylate synthase overexpression. Biochem Pharmacol 66:431-438, 2003
30. Giovannetti E, Mey V, Nannizzi S, et al: Cellular and pharmacogenetics foundation of synergistic interaction of pemetrexed and gemcitabine in human non-small-cell lung cancer cells. Mol Pharmacol 68:110-118, 2005
31. Ceppi P, Volante M, Saviozzi S, et al: Squamous cell carcinoma of the lung compared with other histotypes shows higher messenger RNA and protein levels for thymidylate synthase. Cancer 107:1589-1596, 2006
32. HuangC, LiuD,NakanoJ, etal: E2F-1 overexpressionassociatedwithTSandsurvivinggeneexpressions in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 25:426s, 2007 (suppl, abstr 7669)
33. Sowers R, ToguchidaT, QinJ, etal: mRNA expression levels ofE2Ftranscription factors correlate with dihydrofolate reductase, reduced folate carrier, and thymidylate synthase mRNA expression in osteosarcoma. Mol Cancer Ther 2:535-541, 2003
34. SalonC, MerdzhanovaG, BrambillaC, etal: E2F-1, Skp2andcyclinEoncoproteinsareupregulatedand directly correlated in highgrade neuroendocrine lung tumors. Oncogene 26:6927-6936, 2007
35. Georgoulias V, Papadakis E, Alexopoulos A, et al: Platinum-based and non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: A randomised multicentre trial. Lancet 357:1478-1484, 2001
Благодарности
Мы благодарим всех больных и институты, принимавшие участие в этом исследовании. Авторы также благодарят Patti Moore, Noelle Gasco, Peter Fairfield, Craig Hansen и Nancy Iturria за помощь в подготовке и редактировании рукописи, а также статистическом анализе.
