В международном рандомизированном исследовании около 30% из 553 больных с впервые выявленной хронической фазой хронического миелолейкоза (ХФ ХМЛ), получавших лечение иматинибом, прекратили лечение в первые 5 лет из-за резистентности или токсичности1. Резистентность к иматинибу в дозе 400—600 мг/сут является хорошо известной проблемой1-6; выбор лечения для таких больных невелик. Увеличение дозы иматиниба до 800 мг/сут помогает некоторым резистентным больным2,7-9, однако, ответ на это лечение обычно непродолжителен, и высокие дозы иматиниба плохо переносятся.10 Эти данные подчеркивают необходимость поиска альтернативных подходов к лечению таких больных.
Дазатиниб (СПРАЙСЕЛ, BMS-354825; Bristol-Myers Squibb,New York), представляет собой новый многонаправленный пероральный ингибитор киназной активности BCR-ABL,SRC,c-KIT, эфринов и PDGFR-β, безопасность и эффективность которого при ХМЛ была подтверждена недавними исследованиями.11-18 Дазатиниб был недавно разрешен к применению в США и странах Европейского Союза при всех фазах ХМЛ и остром лимфобластном лейкозе с Филадельфийской хромосомой (Ph+) при резистентности или непереносимости ранее проводившейся терапии, включавшей иматиниб. В исследованиях invitro дазатиниб подавляет киназную активность Bcr-Abl в 325 раз сильнее иматиниба.19 В отличии от иматиниба и его производного нилотиниба (AMN107), дазатиниб может связываться как с активной, так и с неактивной конформацией киназного домена ABL.19-21 Благодаря этой особенности, он активен в отношении многих резистентных к иматинибу мутаций киназного домена BCR-ABL. В исследованиях с клеточными линиями дазатиниб подавлял (при концентрациях, близких к необходимым для блокирования дикого типа BCR-ABL) активность всех, кроме одной, исследованных резистентных к иматинибу мутантных форм BCR-ABL. Этим, по крайней мере, объясняется более высокая эффективность дазатиниба in vitro,22,23 хотя не исключено и ингибирование дазатинибом других киназ24. В нескольких открытых клинических исследованиях фазы II13-16, в том числе и при ХФ ХМЛ, было показано, что при лечении дазатинибом достигаются длительные гематологические и цитогенетические ответы.15
В данной статье мы приводим данные об эффективности и токсичности дазатиниба, полученные при его сравнении с высокими дозами иматиниба в рамках рандомизированного исследования у больных с ХФ ХМЛ, резистентных к иматинибу в дозе 400—600 мг/сут.
Дазатиниб (СПРАЙСЕЛ, BMS-354825; Bristol-Myers Squibb,New York), представляет собой новый многонаправленный пероральный ингибитор киназной активности BCR-ABL,SRC,c-KIT, эфринов и PDGFR-β, безопасность и эффективность которого при ХМЛ была подтверждена недавними исследованиями.11-18 Дазатиниб был недавно разрешен к применению в США и странах Европейского Союза при всех фазах ХМЛ и остром лимфобластном лейкозе с Филадельфийской хромосомой (Ph+) при резистентности или непереносимости ранее проводившейся терапии, включавшей иматиниб. В исследованиях invitro дазатиниб подавляет киназную активность Bcr-Abl в 325 раз сильнее иматиниба.19 В отличии от иматиниба и его производного нилотиниба (AMN107), дазатиниб может связываться как с активной, так и с неактивной конформацией киназного домена ABL.19-21 Благодаря этой особенности, он активен в отношении многих резистентных к иматинибу мутаций киназного домена BCR-ABL. В исследованиях с клеточными линиями дазатиниб подавлял (при концентрациях, близких к необходимым для блокирования дикого типа BCR-ABL) активность всех, кроме одной, исследованных резистентных к иматинибу мутантных форм BCR-ABL. Этим, по крайней мере, объясняется более высокая эффективность дазатиниба in vitro,22,23 хотя не исключено и ингибирование дазатинибом других киназ24. В нескольких открытых клинических исследованиях фазы II13-16, в том числе и при ХФ ХМЛ, было показано, что при лечении дазатинибом достигаются длительные гематологические и цитогенетические ответы.15
В данной статье мы приводим данные об эффективности и токсичности дазатиниба, полученные при его сравнении с высокими дозами иматиниба в рамках рандомизированного исследования у больных с ХФ ХМЛ, резистентных к иматинибу в дозе 400—600 мг/сут.
