ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ФОТЕМУСТИНА В МОНОРЕЖИМЕ И В КОМБИНАЦИИ С ПРОИЗВОДНЫМИ ПЛАТИНЫ (КАРБОПЛАТИНОМ ИЛИ ЦИСПЛАТИНОМ) ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМЫ
М.М.Константинова1, Р.Ф.Савкова1, Л.В.Демидов2, В.А.Горбунова2, Г.Ю. Харкевич2, Н.Ю.Антимоник3, В.Н.Меркулов4,Е.Э. Симанович5, К.В. Ральченко6, О.В. Сбродов7 1ГУЗ"МООД" МЗ МО, Москва; 2РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина, Москва; 3ГКОД, Санкт-Петербург; 4КОД, Омск ; 5Окружная КБ, Ханты-Мансийск; 6ОКБ, Сургут; 7ООД, Тюмень
В Российском многоцентровом, нерандомизированном клиническом исследовании, включившем 92 больных в возрасте от 20 до 82 лет с морфологически верифицированной диссеминированной меланомой, установлено, что использование фотемустина как в монорежиме, так и в комбинации с карбоплатином или цисплатином, в химиотерапии первой и второй линий является высокоэффективным методом терапии. Частота общего ответа при назначении фотемустина в комбинации с карбоплатином или цисплатином в первой линии терапии достигает 22%, лечебного эффекта — 62,7%. Показатели эффективности терапии при использовании препарата у больных, ранее получавших лекарственную терапию (включая дакарбазин, производные платины и нитрозомочевины, а также интерфероны), ниже, однако частота общего и лечебного ответа достигает 7 и 35,7% соответственно. Побочные эффекты фотемустина в монорежиме хорошо изучены. Препарат характеризуется невысокой, предсказуемой и обратимой токсичностью. Частота побочных эффектов при использовании фотемустина в комбинации с карбоплатином или цисплатином невысока, что позволяет использовать комбинированные режимы терапии не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях.
Ключевые слова: меланома, химиотерапия, мюстофоран (фотемустин), карбоплатин, цисплатин, тамоксифен.
Меланомакожи составляет 4% от всех опухолей кожи, но на ее долю приходится от 65% до 79% всех летальных исходов [1]. За последние 40 лет заболеваемость меланомой кожи в мире возросла примерно в 3 раза. В России за последние 15 лет также отмечается неуклонный рост заболеваемости меланомой кожи (на 70%).
По данным C. Balch и соавт. (1997 г.), к моменту выявления заболевания у каждого четвертого пациента регистрируют метастазы. В этой группе в 2/3 наблюдений выявляют поражение регионарных лимфатических узлов или транзиторные метастазы и в 1/3 — отдаленные метастазы. На этапе диссеминации вероятность метастатического поражения головного мозга достигает 45%. Наличие отдаленных метастазов меланомы кожи нередко ассоциируется с плохим прогнозом. Медиана продолжительности жизни этой категории пациентов колеблется от 4 до 9 мес, а 5-летняя выживаемость не превышает 5% [2, 3].
Радикальное хирургическое лечение при диссеминированной меланоме кожи возможно лишь в редких случаях, а лучевая терапия используется только с паллиативной целью. В качестве средств лекарственной терапии диссеминированной меланомы кожи в клинических исследованиях ранее были оценены представители практически всех групп цитостатиков, назначаемых как в монорежиме, так и в комбинациях. В большинстве клинических исследований в качестве эталона для сравнения эффективности и токсичности новых препаратов служит дакарбазин. Использование дакарбазина в первой линии химиотерапии в монорежиме позволяет получить объективные ответы не более чем в 11-25% наблюдений с медианой выживаемости от 4,5 до 6 мес [4-6]. При назначении препарата в комбинации с другими цитостатиками частота объективных ответов не превышает 20-31% [7]. Однако анализ результатов проведенных ранее клинических исследований III фазы показывает, что по показателям эффективности ни один из режимов комбинированной химиотерапии не превосходит дакарбазин [8].
В сложившейся ситуации появление новых препаратов для лечения диссемини- рованной меланомы вызывает особый интерес. За последние десятилетия только два цитостатика для лечения диссеминированной меланомы привлекают внимание исследователей: фотемустин — представитель производных нитрозомочевины и темозоламид — аналог дакарбазина для приема внутрь. В клинических исследованиях при сравнительной оценке темозоламида и дакарбазина у больных диссемини- рованной меланомой кожи преимуществ использования темозоламида по показателям эффективности и переносимости не установлено [9].
Фотемустин благодаря наличию в молекуле специфических радикалов (фосфа- ланиновый вектор и остаток хлорэтила) обладает высокой липофильностью и способностью проникать в опухолевые клетки, что обеспечивает эффективность препарата при разной локализации опухолевых очагов, в том числе при церебральных метастазах [10]. В рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы при сравнительной оценке фотемустина и дакарбазина показано преимущество фотемустина по показателям частоты объективных ответов и времени до развития метастазов в головной мозг. При этом исследователи отмечали, что больные хорошо переносят терапию фотемустином, а наиболее часто регистрируемыми побочными эффектами при проведении лечения являются гематологические осложнения [11]. Тем не менее, лишь у небольшого числа больных с помощью лекарственных методов терапии удается добиться стойкой полной регрессии опухолевых очагов, продолжительность которых в 1,4-3% случаев может превысить 5-летний рубеж. В ряде наблюдений 5-летняя выживаемость больных диссеминированной меланомой, леченных с эффектом, может достигать 33-47%. Таким образом, разработка новых режимов лекарственной терапии для лечения больных диссеминированной меланомой кожи с включением наиболее активных цитостатиков весьма актуальна. Ранее показано, что комбинированный режим терапии с включением фотемустина и цисплатина является безопасным и высокоэффективным методом лекарственной терапии первой линии у больных диссеминированной меланомой кожи [12]. Данные об эффективности и безопасности комбинации фотемустина с другим производным платины — карбоплатином в литературе отсутствуют.
Материал и методика
Настоящее исследование предпринято для оценки эффективности и безопасности комбинированного режима терапии с включением фотемустина и карбоплатина, используемого в качестве первой и последующих линий химиотерапии у больных диссеминированной меланомой. При анализе результатов данного исследования в сравнительном аспекте также использовали опубликованные ранее данные по оценке эффективности и безопасности комбинации фотемустина и цисплатина у больных диссеминированной меланомой кожи, полученные в ходе ранее проведенного исследования [12]. В окончательный анализ также были включены данные о пациентах, получавших фотемустин в монорежиме в первой и последующих линиях терапии и проходивших лечение в центрах, участвующих в настоящем исследовании. Сравнение данных было возможным, поскольку критерии включения и исключения, методы оценки эффективности и безопасности терапии во всех анализируемых группах больных были идентичны, а лечение проводилось в тех же исследовательских центрах.
Помимо основной задачи исследования — оценки частоты и характера лечебных эффектов, оценивали такие показатели, как медиана времени до прогрессирования и медиана длительности лечебных эффектов, продолжительность жизни и общая выживаемость больных. Исследование предусматривало также оценку характера, частоты и степени выраженности побочных эффектов.
В исследовании приняли участие 92 пациента в возрасте от 20 до 82 лет (36 мужчин, 56 женщин, средний возраст 53,5 года) с морфологически верифицированной диссеми¬нированной меланомой кожи и метастазами в регионарные лимфатические узлы, не подлежащими радикальному хирургическому лечению (III стадия), или с отдаленными метастазами (IV стадия).
Все пациенты, включенные в исследование, имели нормальные гематологические (гемоглобин более 10 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов более 2,0х109/л, тромбоцитов более 100,0х109/л) и биохимические (билирубин, трансаминазы, креатинин и более 1,5 — верхняя граница нормы) показатели. Общее состояние, оцениваемое по шкале Карновского, у всех больных, принимавших участие в исследовании, — не менее 60%. В группах больных, получавших фотемустин в первой линии химиотерапии, допускалось проведение адъювантной лекарственной терапии (химиотерапии, биотерапии или их сочетания) при условии завершения лечения более чем за 4 нед до включения пациента в исследование.
В исследование не включали больных с тяжелой сопутствующей патологией (включая нарушение функции печени и почек, декомпенсированный сахарный диабет, неконтролируемую сердечную недостаточность, язвенную болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения), а в группе с цисплатином — больных с нарушением слуха или полиневритом. Наличие инфекционных заболеваний, неадекватная контрацепция у больных репродуктивного возраста, беременность или кормление грудью являлись критериями исключения из исследования. К другим критериям исключения относили невозможность проведения клинического и лабораторного наблюдения за больным в процессе терапии, наличие в анамнезе и/или в настоящее время других опухолей, за исключением излеченного рака кожи и рака шейки матки in situ.
В отличие от предшествующего в настоящем исследовании разрешалось участие больных с отдаленными метастазами меланомы глаза или меланомы слизистых оболочек и больных с метастазами меланомы в головной мозг, а также больных, ранее получавших лекарственную терапию для лечения диссеминированной меланомы. Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1. В рамках исследования не разрешалось применять другие цитостатики, средства иммунотерапии, препараты, стимулирующие гемопоэз. При проведении химиотерапии для предупреждения тошноты и рвоты по усмотрению исследователя допускалось назначение с профилактической целью стандартных режимов поддерживающей терапии. Всех пациентов до включения в исследование информировали о целях и задачах исследования, возможных рисках и преимуществах участия в нем. Обследование и лечение начинали только после подписания пациентом информи¬рованного согласия на обследование и проведение лечения.
Для лечения больных диссеминированной меланомой фотемустин (Мюстофоран®, Servier Laboratories, Франция) назначали как в режиме монотерапии (100 мг/м2 внутривенно, 60-минутная инфузия в 1, 8 и 15-й день в течение трех последовательных недель с последующей оценкой эффективности терапии), так и в комбинации с карбоплатином (AUC-5, на 2-й день каждого цикла лечения). Как упоминалось выше, в окончательный анализ были также включены данные, полученные в ранее проведенном исследовании при назначении препарата в комбинации с цисплатином (фотемустин в дозе 100 мг/м2 внутривенно в виде 60-минутной инфузии в 1, 8 и 15-й день в течение трех последовательных недель; цисплатин в дозе 50 мг/м2 в виде инфузии в 3 и 10-й день с адекватной пре- и постгидратацией). В последней из упомянутых групп одновременно, начиная с первого дня терапии, пациенты ежедневно получали тамоксифен в дозе 40 мг/сут.
Независимо от используемого режима терапии, оценку эффективности терапии выполняли через 4 нед после завершения индукционного цикла химиотерапии. В случае достижения объективного ответа или стабилизации заболевания лечение продолжали в поддерживающем режиме, который предусматривал введение фотемустина в дозе100 мг/м2 1 раз в 3 нед в 1-й день в монорежиме, при комбинации с карбоплатином препараты вводили каждые 3 нед в той же дозе: фотемустин в 1-й день, карбоплатин — на 2-й день цикла, при комбинации фотемустина с цисплатином последний вводили в дозе 80 мг/м2 на 3-й день каждые 4 нед. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания или развития нежелательных побочных эффектов, требующих прекращения терапии. В случае развития побочных эффектов, препят¬ствующих проведению терапии, осуществляли редукцию доз цитостатиков или увеличивали интервал между их введениями. Задержка введения цитостатиков более чем на 2 нед или развитие токсичности III-IV степени, за исключением алопеции или тошноты, служили основанием для прекращения терапии. Основаниями для прекращения терапии также являлся отказ пациента от участия в исследовании, несоблюдение условий исследования пациентом, беременность или прекращение применения адекватных методов контрацепции (для пациенток репродуктивного возраста).
Для оценки опухолевых очагов использовали компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную терапию (МРТ), рентгенографию, ультразвуковое иссле¬дование. Исходная оценка опухолевых очагов выполнялась не позднее, чем за 21 день до начала химиотерапии. Оценка объективного эффекта проводилась в соответствии с критериями RECIST. Эффект терапии оценивали после завершения индукционного цикла терапии, затем по завершении 3, 5 и 7-го циклов поддерживающей терапии, далее (у пациентов с полным и частичным регрессом опухолевых очагов или стабилизацией) каждые 2 мес до прогрессирования заболевания.
Непосредственный эффект терапии оценивали в зависимости от степени регресса опухолевых очагов. Под полной регрессией (ПР) понимали полное исчезновение всех опухолевых очагов при двух последовательных исследованиях (КТ или МРТ). К частичной регрессии (ЧР) относили случаи уменьшения целевых опухолевых очагов не менее чем на 30% от суммы всех наибольших диаметров целевых очагов, принимая за точку отсчета исходное измерение. Прогрессирование заболевания (ПРЗ) конста¬тировали при увеличении целевых очагов не менее чем на 20% от суммы всех наибольших диаметров либо появлении новых очагов. Стабилизацию заболевания регистрировали при недостаточном уменьшении опухолевых очагов, чтобы соответствовать критериям ЧР, и недостаточном их увеличении, чтобы соответствовать критериям прогрессирования. Нецелевые очаги оценивали, соответственно, как ПР — полное исчезновение всех нецелевых очагов, неполную регрессию/стабилизацию — персистирование одного или более нецелевых очагов. ПРЗ рассматривалось как появление одного или более новых очагов и/или несомненное прогрессирование существующих нецелевых очагов. Для подтверждения ПР или ЧР опухолевых очагов изменения в их размерах подтверждали повторным измерением, проведенным с интервалом не менее 4 нед. Стабилизацию заболевания констатировали при сохра¬нении размеров опухолевых очагов по крайней мере в течение минимального периода (6 нед) после начала химиотерапии.
Продолжительность регрессии измеряли со времени первой документированной даты ПР или ЧР и до первой даты, когда было объективно зарегистрировано ПРЗ или рецидив. Время до прогрессирования рассчитывали как период от начала терапии и до того момента, когда выявляются критерии ПРЗ.
Для оценки продолжительности жизни больных наблюдение за ними, включая пациентов, выбывших из исследования в связи с ПРЗ, и пациентов, у которых ПРЗ развилось после завершения исследования, выполняли каждые 4 мес как минимум в течение 2 лет.
Мониторинг безопасности лечения осуществляли на основании учета частоты и степени выраженности побочных эффектов, которые оценивали в соответствии с критериями токсичности NCICT (Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events v.3.0; June 10,2003). Другими критериями безопасности лекарственного лечения служили измерение массы тела и жизненно важных показателей, оценка результатов исследования гематологических и биохимических показателей, данные электрокардиографии и т.д. Все клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей наблюдали до момента их разрешения либо возвращения к исходному уровню.
Результаты и обсуждение
Исследование проводилось в 8 исследовательских центрах России с июня 2008 по апрель 2009 г. Диагноз — меланома кожи — был верифицирован морфологически во всех наблюдениях.
В преобладающем большинстве наблюдений во всех оцениваемых группах больных преимущественной локализацией первичной опухоли была кожа туловища (38 случаев; 41,3%) или конечностей (26 случаев; 28,2%), реже первичная опухоль располагалась на коже головы (9 случаев; 9,8%). В исследование были также включены 7 (7,6%) пациентов с меланомой хориедеи с отдаленными метастазами и 2 (2,2%) с метастазами меланомы вульвы. В 10(10,9%) наблюдениях при диссеминированной меланоме установить локализацию первичной опухоли не удалось. В большинстве наблюдений на предыдущих этапах лечения больным было выполнено хирургическое лечение в объеме удаления первичной опухоли (и/или локального рецидива) с выполнением лимфаденэктомий (как с диагностической, так и с лечебной целью). В 1 наблюдении при лечении меланомы хориедеи ранее использовали брахи- терапию. Никто из пациентов с меланомой кожи ранее не получал лучевой терапии. Разные варианты адъювантного лекарственного лечения получали все пациенты, включенные в исследование. Для проведения адъювантной терапии пациентам, включенным в исследование, ранее использовали дакарбазин, интерфероны или интерлейкин и в единичных наблюдениях — производные мочевины. В одном наблюдении проводилась как неоадъювантная, так и адъювантная терапия. Медиана продолжительности безрецидивного периода в группе больных, получавших фотемустин в первой линии терапии, составила 13,5 (1,0-77,5) мес. Анамнестически длительность безрецидивного периода в группах больных, ранее получавших лекарственную терапию, была существенно меньше — 8,5 (3,0-34,1) мес. Пациенты, в настоящем исследовании получавшие фотемустин ( +/- карбоплатин) во второй и последующих линиях химиотерапии, на предшествующих этапах лечения в разной последовательности получали от 2 до 4 линий химиотерапии, включая практически весь спектр используемых для лечения больных меланомой цитостатиков (дакарбазин, темодал, производные платины, производные мочевины и/или интерфероны, интрон, лечение дендритными клетками или вакцинами). Во всех наблюдениях к моменту начала терапии фотемустином у больных был зарегистрирован неоперабельный рецидив заболевания и/или отдаленные метастазы (табл. 2).
Преобладающей локализацией метастазов у пациентов, включенных в исследование, были мягкие ткани и кожа 67 (72,8%) случаев. Висцеральные поражения — метастазы в легкие и печень — выявлены в 29 (31,5%) и 23 (25%) наблюдениях соответственно, метастазы в кости — в4(4,4%) случаях, в головной мозг —в 9 (9,8%). У каждого третьего пациента выявлено более двух локализаций опухолевых очагов (преимущественно множественные).
Лечебные эффекты химиотерапии фотемустином у больных диссеминированной меланомой кожи оценивали в соответствии с критериями RECIST после завершения индукционного цикла терапии (табл. 3).
К моменту завершения индукционного цикла терапии ПР опухолевых очагов достигнут в 2 наблюдениях у больных, получавших фотемустин в комбинации с карбоплатином (1 человек; 4,3%) или цисплатином (1 человек; 3,7%)при метастазах меланомы в печень и периферические лимфатические узлы и при поражении кожи и мягких тканей в первой линии химиотерапии.
При назначении фотемустина в первой линии терапии ЧР зарегистрирован в 1 (11,1%),
4 (17,4%) и 4 (14,8%) наблюдениях, а при использовании во второй линии терапии — в 1 (12,5%) и 1 (5%) наблюдениях соответственно.
Таким образом, объективный ответ получен в 13 (22%) из 59 наблюдений при назначении препарата в первой линии терапии. Стабилизация заболевания длительностью более 6 нед зарегистрирована еще у 26 (44%) больных диссеми- нированной меланомой. В итоге лечебный эффект достигнут в 37 (62,7%) наблюдениях.
Объективный ответ при назначении фотемустина во второй и последующих линиях терапии достигнут в 2 (7%) из 28 наблюдений. Стабилизация заболевания длитель¬ностью более 6 нед зарегистрирована еще у 10 (35,7%) больных диссеминированной меланомой. Таким образом, лечебный эффект достигнут в 12 (42,9%) из 28 наблюдений. Объективные ответы зарегистрированы при разной локализации метастазов меланомы кожи. Анализ частоты лечебных эффектов химиотерапии с использованием оцени¬ваемых режимов химиотерапии с включением мюстофорана при разной локализации опухолевых очагов демонстрирует возможность достижения объективного ответа не только при поражении мягких тканей и кожи, но и при висцеральных поражениях (метастазах в печень и легкие). В то же время ни в одном наблюдении у больных с метастазами меланомы кожи в надпочечники, поджелудочную железу и кости лечебного эффекта не получено.
При наблюдении за пациентами, включенными в исследование и имевшими метастазы в головной мозг к моменту начала терапии, стабилизация заболевания зарегист¬рирована в 3 из 7 наблюдений (1 пациент не оценен).
К моменту завершения поддерживающих циклов химиотерапии среднее число курсов составило 2 (1-5), увеличения частоты объективных ответов не зарегистрировано. Медиана времени до прогрессирования у пациентов, получавших химиотерапию первой линии с включением фотемустина, в анализируемых группах больных составила 5,6 (1,5-24+) мес, медиана продолжительности лечебного эффекта — 5,5 (3-26+) мес. В группе больных, получавших фотемустин во второй линии терапии как в монорежиме, так и в комбинации с карбоплатином, значения данных показателей составили 3,2 (0-4) и 5,1 (1-4,5) мес соответственно.
К моменту анализа результатов исследования медиана выживаемости больных, получавших химиотерапию фотемустином, составила 7,5 (1,5-24+) мес. Анализ безопасности и переносимости терапии проведен у всех пациентов, вклю¬ченных в исследование. Субъективно больные переносили терапию хорошо. В 5 наб¬людениях при проведении индукционного цикла химиотерапии потребовалась отмена третьего введения фотемустина или редукция доз цитостатика (преимущественно из-за развития тромбоцитопении IV степени).
Причинами, по которым больным не проводили поддерживающие циклы химио¬терапии, были ПРЗ после индукционного цикла терапии, потеря контакта с больным и отказ пациента (1 наблюдение). В процессе проведения поддерживающих циклов терапии снижение доз и/или увеличение интервалов между введением цитостатиков из-за развития гематологических осложнений потребовалось в 10 (3,6%) наблюдениях.
Гематологическая токсичность
Наиболее частым побочным эффектом при проведении химиотерапии с фотемустином была гематологическая токсичность, регистрируемая как при проведении индукционного, так и поддерживающих циклов терапии. Нейтропения III-IV степени зарегистрирована в 7 наблюдениях при проведении индукционного цикла терапии и в
5 наблюдениях при проведении поддерживающей терапии. Случаев развития фебрильной нейтропении не зарегистрировано. Тромбоцитопения III-IV степени зарегистрирована в 4 случаях при проведении индукционного цикла химиотерапии ив3 наблюдениях при проведении поддерживающих циклов терапии. Анемия III степени отмечена у 3 пациентов. В основном гематологические осложнения были обратимыми и не требовали прекращения химиотерапии. Только в 5 наблюдениях терапия была прекращена из-за развития гематологических осложнений, преимущественно тромбоцитопении.
Негематологическая токсичность
Наиболее частым видом негематологической токсичности при химиотерапии фотемустином были тошнота I-П степени, наблюдавшаяся у 6 пациентов, и астения I-II степени, отмеченная в 5 наблюдениях. В 6 (21,4%) случаях зарегистрировано бессимптомное повышение уровня трансаминаз, не препятствующее продолжению лечения. В 1 наблюдении химиотерапия была прекращена из-за стойкого повышения уровня креатинина в сыворотке крови и еще в 1 — из-за развития острой задержки мочи (оба в группе с цисплатином).
Оценка качества жизни в исследовании не была предусмотрена и не проводилась. Причинами прекращения терапии были ПРЗ (79 наблюдений), отказ больного (3 случая), обострение сопутствующей патологии, препятствующее продолжению химиотерапии (1 наблюдение), побочные эффекты, препятствующие продолжению лечения (7 случаев; 25%), а также другие причины (2 случая; 7,1%). У 2 пациентов лечение завершено в запланированном объеме.
К моменту анализа данных исследования были живы 7(7,6%) пациентов, в том числе 2 без признаков ПРЗ, умерли 82 больных, контакт утерян с 3 (3,2%) пациентами. Во всех случаях причиной смерти больных было ПРЗ.
Несмотря на негативные результаты ряда рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность монотерапии дакарбазином и комбинированных режимов на его основе, многие исследователи предпочитают использовать многокомпонентные режимы, стараясь задействовать весь спектр цитостатиков, активных при диссеминированной меланоме кожи. В рандомизированном исследовании при сравнительной оценке Дартмутского режима (дакарбазин, BCNU, цисплатин, тамоксифен) и монотерапии дакарбазином частота объективных ответов при использовании режима комбинированной химиотерапии составила 18,5%, в то время как при назначении дакарбазина в монорежиме — 10,2% (p=0,09) [13]. Однако при этом не установлено преимуществ по показателям выживаемости. В этом аспекте по-прежнему актуальны разработка и оценка эффективности и переносимости комбинированных режимов терапии с включением новых, активных при диссеминированной меланоме цитостатиков, к которым относится фотемустин. В настоящем многоцентровом клиническом исследовании оценка эффективности и безопасности использования фотемустина в режиме монотерапии или в комбинации с карбоплатином (цисплатином) проведена у 92 больных диссеминированной меланомой кожи с метастазами разной локализации. Анализ результатов исследования позволил установить, что частота объективных ответов при использовании режимов терапии на основе фотемустина в химиотерапии первой линии существенно выше. Так, частота объективного ответа при назначении препарата в первой линии терапии достигает 22% наблюдений, лечебного эффекта — в 62,7%. Причем эффективность комбинированных режимов, как и предполагалось, превосходит эффективность использования препарата в монорежиме, однако длительность лечебных эффектов и продолжительности жизни больных в группах, получавших фотемустин в монорежиме или в комбинации с производными платины, не отличается.
Показатели эффективности терапии при использовании препарата у больных, ранее получавших терапию, существенно ниже: частота общего ответа составляет 7%, лечебного — 35,7%. Однако следует учитывать, что пациенты, включенные в настоящее исследование, на предыдущих этапах лечения получили от 2 до 5 линий химиотерапии и биотерапии с лечебной целью, включая режимы с дакарбазином, производными платины и нитрозомочевины, а также интерфероны, интерлейкины и терапию дендритными клетками, и к моменту начала терапии фотемустином было констатировано развитие резистентности к ранее применявшимся режимам лекарственной терапии. Эффективность первой линии монотерапии фотемустином в настоящем исследовании (11,1%) была несколько ниже, чем зарегистрированная в ранее опубликованных исследованиях. Однако следует учитывать, что в настоящем исследовании преоб¬ладали пациенты с прогностическими факторами, ухудшающими прогноз заболевания (повышение уровня ЛДГ в 87%, множественными опухолевыми очагами, включая поражение висцеральных органов). Тем не менее, эффективность терапии фотемустином была выше, чем при назначении дакарбазина в монорежиме (6,8%) [11]. Аналогичная закономерность прослеживается и при назначении фотемустина в комбинации с карбоплатином и цисплатином. Частота общего ответа в первой линии терапии составляет 21,7и18,5% соответственно, во второй — только 5%, что может быть обусловлено развитием резистентности к цитостатикам в группе пациентов, подвергавшихся ранее интенсивной лекарственной терапии.
Таким образом, использование фотемустина как в монорежиме, так и в комбинации позволяет получить лечебный эффект более чем у половины больных при назначении препарата в первой линии терапии и в25-45,5% во второй и последующих линиях терапии. Эффективность терапии сходна с аналогичными показателями при терапии с использованием Дартмутского режима в условиях рандомизированного исследования. К сожалению, ПР опухолевых очагов при проведении комбинированной химиотерапии достигается редко. Следует отметить, что в настоящем исследовании после завершения индукционного цикла терапии ПР метастазов зарегистрирована только в двух наблюдениях при метастазах меланомы в мягкие ткани и печень. Что касается эффективности цитостатиков при метастазах меланомы разной локализации, то эффективность фотемустина в комбинации с карбоплатином или цисплатином при метастазах в мягкие ткани и лимфатические узлы, по результатам настоящего исследования, оказалась выше, чем при назначении цитостатика в монорежиме. Аналогичная закономерность отмечена и при лечении пациентов с висцеральными метастазами [11].
Можно предположить, что различия в частоте объективных ответов, полученные в настоящем исследовании и исследовании M.Avril и соавт. [11], могут быть обусловлены более тяжелым контингентом больных, поскольку в последнем случае в исследование были включены пациенты с преимущественно висцеральной локализацией метастазов (86%), в том числе с метастазами в головной мозг (19%), а, как известно, висцеральная локализация метастазов является неблагоприятным прогностическим фактором. При анализе ранее опубликованных результатов двух относительно крупных иссле¬дований можно обратить внимание на одинаковую частоту объективных эффектов при использовании фотемустина в монорежиме (24%) и в комбинации с дакарбазином (27%) [14, 15]. Причем частота объективных ответов при метастазах диссеминированной меланомы в головной мозг также была сходной (25 и 26%), что убеди¬тельно свидетельствует о противоопухолевой активности фотемустина у этой категории больных, поскольку именно фотемустин обладает способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер. В то же время монохимиотерапия фотемустином и комбинация фотемустин и дакарбазин оказались одинаково эффективными в отношении метастазов других локализаций.
В другом исследовании эффективность комбинации фотемустин, дакарбазин, цисплатин и интерферон достигла 38%. Хотя медиана общей выживаемости оказалась непродолжительной, в 7% наблюдений длительность ПР опухолевых очагов превысила 3 года. Токсичность вышеуказанной комбинации оказалась достаточно высокой. Но, что особенно важно, ни у одного больного, ответившего на лечение, в дальнейшем не зарегистрировано метастазов в головной мозг. В то же время по другим наблюдениям частота метастазов данной локализации среди пациентов, с эффектом получавших химиотерапию дакарбазином, может приближаться к 60%. Полученные данные косвенно свидетельствуют о возможности увеличения времени до метастазирования в головной мозг у пациентов с диссеминированной меланомой, получавших химио¬терапию фотемустином.
В настоящем исследовании не зарегистрировано летальных исходов, обусловленных развитием токсических реакций. Наиболее часто отмечались гематологические осложнения (за исключением анемии). Нейтропения и тромбоцитопения зарегист¬рированы в 14,3 и 10,7% наблюдений соответственно, т.е. реже, чем сообщалось в других исследованиях при химиотерапии фотемустином.
Частота развития негематологических осложнений (тошнота и рвота I-II степени) была невысокой (21,4%), но следует учитывать, что в 90% случаев с профилактической целью пациентам назначали антиэметики. В 2 наблюдениях отмечена почечная токсичность, которая не зарегистрирована при использовании монохимиотерапии фотемустином. Случаев тяжелой гепатотоксичности, о которых сообщалось ранее при проведении монотерапии дакарбазином, в исследовании не наблюдалось. Таким образом, сравнительный анализ результатов настоящего исследования позволяет говорить о хорошей переносимости исследуемого режима терапии.
Заключение
В многоцентровом нерандомизированном исследовании с включением 92 больных диссеминированной меланомой установлено, что использование фотемустина в режиме монотерапии или в комбинации с производными платины (карбоплатином или цисплатином) в химиотерапии первой линии является высокоэффективным методом лечения больных диссеминированной меланомой с частотой общего ответа 22%, лечебного эффекта — 62,7%.
Эффективность лечения при назначении аналогичных режимов во второй и последующих линиях терапии у больных диссеминированной меланомой ниже. Тем не менее, даже в группе больных с исчерпанными ранее возможностями лекарственной терапии (ранее многократно получавших цитостатики, включая дакарбазин, производные платины и нитрозомочевины, а также иммунотерапию интерферонами, интроном и дендритными клетками) возможно достижение общего и лечебного эффекта в 7 и 35,7% наблюдений соответственно.
Использование режимов на основе фотемустина в первой линии терапии пред¬почтительно, поскольку позволяет получить высокую частоту объективных ответов. Частота побочных эффектов при назначении фотемустина в комбинации с карбо- платином или цисплатином невысокая, что позволяет проводить лечение не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях, что предпочтительно, в том числе и с точки зрения непрямых финансовых затрат на лечение пациентов.
Благодарность
Авторы выражают искреннюю благодарность представительству фармацевтической компании "Servier Laboratories" в Российской Федерации за всестороннюю поддержку при разработке и проведении программы исследования, а также всем врачам- онкологам, непосредственно принимавшим участие в лечении и наблюдении за пациентами, включенными в исследование.
ЛИТЕРАТУРА
1. Balch C, ReintgenDS, Kirkwood JM. Cutaneous melanoma. inDe VitaVTJr, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer Principles and Practice of Oncology (ed.5). Philadelphia, 1997; p. 1947—94.
2. Stevens MFG, Hickman JA, Langdon SP et al. Antitumor activity and pharmacokinetics in mice of S-carbomoyl-2-methylimidazo 5, l-d, 2, 3, 5-tetrazin-4(3H)-one (CCRG 81045;MSiB39831),anovel drug with potential as an alternative to dacarbazine. Cancer Res 1987; 47:5846-52.
3. Tilger W. Malignant melanoma: current therapeutic concepts. Oncologie 2000; 18: 534-47.
4. Anderson CM, BuzaidAC, Legha SS. Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma. Oncology 1995; 9: 1149-58.
5. Houghton AN, Legha SS, Bajorin DF. Chemotherapy for metastatic melanoma. Philadelphia, 1992; p. 498-508.
6. Hill GJ, KrementzET, Hill HZ. Dimethyl triazeno imidazole carboxamide and combination therapy for melanoma. IV. Late results after complete response to chemotherapy (Central Oncology Group protocols7130, 7131, and 7131A). Cancer 1984; 53: 1299-305.
7. Особенности заболевания и общие принципы ведения больных с меланомой кожи. Меланомная программа ВОЗ, R.M.Mackie и соавт. Перевод под ред проф. ЛВ.Демидова. М., 2004.
8. Serrone L, Zeuky M, Sega FM et al. Dacarbasine-based chemotherapy fore metastatic melanoma: Thirty year expirience overview. J Exp ClinCancer Res 2000; 19: 21-34.
9. Middleton MR, Grob JJ, Aatonson N et al. Randomize phase III study of temozolcmide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Onco 2000; L 18:158-66.
10. Calabresi E, AApro M, Becquatt D et al. Multicenter phase II trial of the single fotemustine in patients with malignant melanoma. Ann Oncol1991; 2: 377-8.
11. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ et al. J Clin Oncology 2004; 22: 1118-25.
12. Константинов М.М., Гершанович М.Л., Акимо М.А. и др. Открытая, несравнительная, много¬центровая оценка эффективностии безопасности мюстофорана, цисплатина, тамоксифена прилечении диссеминированной меланомы: Результаты Программы IC4-10036-46-RU. Современная онкология. 11.2005 , №3, т.
13. Chapman PB, Einhor LH, Meyers ML et al. Phase III multicentre, randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbasin in patient with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999; 17: 1884-90.
14. Jacquillat C, Khayat D, Banzet P et al. Final report of the French multicentric phase II study of the nitrosourea fote-mustine in 153 evaluable patients with dissiminated malignant melanoma including patients with cerebral metastases. Cancer 1999; 66: 1873-8.
15. Avril MF, Boneterre J, Cupissol D et al. Fotemustin plus dacarbasin for malignant melanoma E J Cancer 1992; 28A: 1807-11.
