Рассеянный склероз (РС) является самой частой болезнью центральной нервной системы людей молодого возраста, и число заболевших им увеличивается. Это является одной из причин, по которым РС привлекает внимание исследователей, практически, во всех областях нейронаук. В последние 10-15 лет в нашем понимании сущности РС и подходах к его лечению произошли значительные перемены. Прежде всего, оказалось, что это заболевание является не только воспалительным по своей природе, как это считалось многие годы, но и нейродегенеративным. Каждый из этих двух компонентов патогенеза, имеет свои клинические и параклинические проявления. Воспаление при РС проявляется острым началом заболевания (или его экзацербации), наличием обострений, морфологией очагов демиелинизации с наличием Т-лимфоцитов и макрофагов, накоплением контраста в очагах при проведении МРТ в режиме Т1 и ответом на кортикостероидную и иммуномодулирующую терапию. Подтверждением наличия нейродегенеративного компонента является постепенное прогрессирование заболевания; наличие стабильных «чёрных дыр» на МРТ; морфологически доказанные гибель аксонов, апоптоз олигодендроцитов и нейронов не только в очагах демиелинизации, но и в «нормально выглядящем» белом и сером веществе, что подтверждается снижением уровня N—ацетиласпартата (NAA), выявляемого при МР-спектроскопии (МРС); нарастающая атрофия головного и спинного мозга и развитие когнитивных нарушений.
Однако РС выгодно отличается от таких классических нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. При них клиническая манифестация происходит на этапе, когда значительная часть аксонов уже погибла. При РС – первые симптомы появляются тогда, когда повреждение аксонов ещё не столь выражено, что позволяет начать патогенетическую терапию на ранней стадии заболевания .
В настоящее время принята двухфазная модель патогенеза РС. В первой фазе значительно преобладают процессы воспаления с частыми обострениями и ремиссиями и появлением множества очагов на МРТ. Показано, что уже на этом этапе и даже в самой дебютной его фазе – на стадии клинически изолированного синдрома - имеется аксональное повреждение, что отражается в снижении уровня NAA. Однако оно выражено незначительно и частично обратимо. Во второй же фазе превалируют нейродегенеративные процессы, проявляющиеся в неуклонном прогрессировании неврологических расстройств, отсутствии (или снижении) активности процесса по данным МРТ, нарастающей атрофии головного и спинного мозга. Гистологическое исследование ткани мозга обнаруживает наличие терминальных аксональных овоидов и нефосфорилированных нейрофиламентов. Однако эта двухфазная модель менее применима к первично-прогрессирующему РС, когда нейродегенеративные процессы становятся очевидными с ранних стадий заболевания (3, 12, 14,15, 18,29,35).
Если механизмы демиелинизации достаточно хорошо изучены, то патогенез аксональной гибели менее понятен. Предполагаются несколько факторов, ответственных за повреждение аксонов: прямая иммунная атака демиелинизированных аксонов воспалительными клетками и антителами; «отсроченная травма» аксонов при нахождении их в воспалительной среде; отсутствие трофической поддержки миелина; не исключается также и возможность первичной аксональной дегенерации, приводящей к вторичному воспалительному ответу. Гибель аксонов (а затем и нейронов) в сочетании с демиелинизацией приводит к развитию атрофии головного (в том числе и коры) и спинного мозга (1, 3, 15, 16, 18, 33, 34).
Связаны ли между собой воспалительные и нейродегенеративные изменения при РС? Существует несколько гипотез. Согласно одной из них, воспаление первично и именно воспалительные процессы в ЦНС приводят к нейродегенерации. По другой – воспаление и нейродегенерация при РС существуют независимо друг от друга. И наконец имеется гипотеза, что первична нейродегенерация с апоптозом миелинобразующих клеток - олигодендроцитов, а воспалительная реакция в мозге вторична. Не исключено, что все эти варианты патогенеза действительно имеют место при различных типах течения РС. Наиболее обоснованной представляется гипотеза о том, что воспаление и нейродегенерация лишь частично взаимосвязаны – на ранних этапах развития ремитирующего РС повреждение аксонов является прямым следствием воспалительной аутоиммунной атаки, а при вторично- и первично-прогрессирующем РС нейродегенеративные процессы развиваются независимо от воспаления. (Существует мнение, что в этих случаях развитие нейродегенерации схоже с постполио- синдромом, когда клетки, «выжившие» после вирусной инфекции, через многие годы подвергаются апоптозу. Таким образом, при РС повреждённые воспалительным процессом клетки могут погибать через несколько лет без развития воспаления. И всё же в многочисленных работах показано, что высокая частота обострений (проявление воспаления) приводит к быстрому развитию необратимого неврологического дефицита (проявление нейродегенерации). Этот факт даёт основание для раннего начала проведения иммуномодулирующей терапии, оказывающей, в основном, противовоспалительное действие (12, 14, 29, 35).
В настоящее время иммуномодуляторами первого ряда являются интерфероны бета и глатирамера ацетат – копаксон, имеющие принципиально различные точки приложения в патогенетической цепи РС (38). Введение копаксона приводит к сдвигу фенотипа Тh1-клеток с образованием, так называемых, копаксон - специфичных Тh2-лимфоцитов. Они проникают через ГЭБ, накапливаются в ЦНС и в дальнейшем при взаимодействии с аутоантигенами миелина выделяют противовоспалительные цитокины, оказывающие иммунорегуляторный, противовоспалительный эффект (3, 11, 32). Противовоспалительное действие иммуномодуляторов первого ряда приводит к значительному сокращению числа обострений РС. Однако необратимый неврологический дефицит является следствием не воспалительных , а нейродегенеративных процессов в ЦНС. Для предотвращения стойкой инвалидизации необходим поиск путей защиты аксонов и нейронов от повреждения (1, 8, 15, 21). В какой-то степени само воспаление ограничивает патологический процесс. Сформулирована теория так называемой «защитной аутоиммунности» (21-23). Показано, что Т- и В-лимфоциты, а также макрофаги в очагах РС продуцируют несколько нейротрофических факторов. Роль нейротрофических факторов в центральной нервной системе чрезвычайно важна – прежде всего, они обеспечивают трофическую поддержку повреждённых аксонов и нейронов. Кроме того, они могут способствовать ремиелинизации. Обнаружено, что нейроны и астроциты в очагах РС имеют BDNF- рецепторы. Высвобождение BDNF из Т-клеток, инфильтрирующих ЦНС во время острых воспалительных эпизодов, может ограничивать аксональную дегенерацию и способствовать нейрональному восстановлению (10, 24, 25, 28). Показано, что копаксон-специфичные Тh2-лимфоциты также продуцируют несколько нейротрофических факторов: фактор роста нервов (NGF), нейротрофины 3 и 4 (NT-3, NT-4), мозговой нейротрофический фактор (BDNF) . Через 7 дней после введения копаксона животному при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) копаксон-специфичные Th2-лимфоциты экспрессируют BDNF, накапливаясь вокруг желудочков мозга и периваскулярно в коре. В эксперименте показано, что BDNF и NT-3 вызывают пролиферацию олигодендроцитов и миелинизацию в спинальных очагах демиелинизации; нейротрофины замедляют микроглиальтную индукцию главного комплекса гистосовместимости II класса, а NGF снижает миграцию моноцитов . Уровень BDNF в сыворотке пациентов с РС снижен. Так в норме он составляет 60,00 нг/мл, а при РС – 40,00 нг/мл. Лечение копаксоном приводит к нормализации уровня этого мощного нейротрофического фактора в сыворотке крови больных РС (1, 3, 13, 30, 39). На основании этих фактов было предположено, что копаксон при РС оказывает двойное действие: выделяемые копаксон-специфичными Th2-лимфоцитами противоспалительные цитокины блокируют воспаление, а нейротрофические факторы оказывают нейропротективное действие (1, 3, 11, 13). Какие же факты подтверждают это предположение?
Влияние копаксона на стойкие «чёрные дыры»
Как известно, очаги демиелинизации в головном мозге в острой стадии РС выглядят в режиме Т2 как гиперинтенсивные и в режиме Т1 - как изо- или гипоинтенсивные. Если гипоинтенсивные в Т1 очаги становятся постоянными, это свидетельствует о необратимом повреждении ткани мозга со значительным снижением числа неизменённых аксонов. Таким образом, «чёрные дыры» являются конечной стадией эволюции очагов РС со значительной демиелинизацией, потерей аксонов и реактивным глиозом. Показано, что в участках мозга, выглядящими при МРТ в режиме Т1 как «слабо гипоинтенсивные» имеется 60% неповреждённых аксонов, тогда как в очагах с выраженной гипоинтенсивностью их остаётся только 20% . Именно эти участки стойких «чёрных дыр» и ответственны за необратимый неврологический дефицит, развивающийся у пациентов с РС с течением времени.
Известно, что ежедневное применение копаксона примерно на 50% сокращает число сформировавшихся «чёрных дыр» (3, 19, 36).
Влияние копаксона на прогрессирование РС
К настоящему времени самое длительное проспективное исследование влияния иммуномодулирующей терапии на течение ремиттирующего РС – в течение 12 лет - проведено именно с применением копаксона. Частота обострений достоверно снизилась уже через 1 год применения препарата и продолжала снижаться в течение всего времени исследования. К 12-му году она снизилась с 1,52 до 0,22. Таким образом, риск возникновения обострений составил 1 обострение за 5 лет. Можно было бы предположить, что за эти 12 лет больные перешли в стадию вторичного прогрессирования заболевания, когда частота обострений снижается естественным образом, так как начинают превалировать процессы нейродегенерации. Это должно сопровождаться нарастанием инвалидизации. Однако средний балл инвалидизации за 12 лет наблюдения вырос только на 0,9, тогда как доля больных со стабильной или уменьшившейся инвалидизацией была весьма значительной (65%). Следует подчеркнуть, что средняя длительность РС до начала лечения была 7 лет, и к концу исследования она составляла уже 17 лет. При естественном течении заболевания к этому времени подавляющая часть больных инвалидизирована значительно больше (3). Это было подтверждено и последующим наблюдением за пациентами, продолжающими лечение и прекратившими его по самым разным причинам. Тяжёлой степени инвалидизации (6 и более баллов по шкале EDSS) достигли 50% больных, прекративших лечение по сравнению с 9% пациентов, продолжающих его (17).
Известно также 26-летнее наблюдение за 18 пациентами с РС, средняя продолжительность лечения копаксоном которых в среднем составила 17 лет. За это время среднегодовая частота обострений у них снизилась с 3,06 до 0,09, а средний балл EDSS при этом нарос только с 2,6 до 3,1.
Влияние копаксона на сохранность аксонов и нейронов
В экспериментальных работах на животных показано, что иммунизация копаксон-специфичными Th2 лимфоцитами замедляет вторичную дегенерацию аксонов ганглиозных клеток сетчатки после травматического, токсического или лазерного повреждения (8, 9). Применение копаксона при ЭАЭ, вызванном миелинолигодендроцитарным гликопротеином (МОГ) (одним из основных аутоантигенов ЦНС), показало, что препарат вызывает клиническое улучшение, что сопровождается не только уменьшением очагов воспаления, но и снижением потери аксонов на 85%, а нейронов – на 63% (4, 8, 20). Кроме того, введение при МОГ-индуцированном ЭАЭ копаксона и интерферона бета-1в с применением оценки зрительных вызванных потенциалов и электроретинографии показало, что оба препарата снижали клиническую активность патологического процесса, однако только копаксон оказывал протективный эффект на ганглиозные клетки сетчатки, аксоны которых формируют зрительные нервы (31).
Многочисленные исследования показали, что при РС ткань мозга повреждается не только непосредственно в очагах демиелинизации, но и в зонах, макроскопически интактных. Это отражается в снижении уровня NAA, определяемого при МР-спектроскопии и являющегося основным маркёром сохранности аксонов и нейронов. Уже на ранних стадиях РС количество NAA снижено более чем на 20% по сравнению с таковым у здоровых людей (3, 12, 16, 18). Показано, что соотношение между NАА и креатином в очагах демиелинизации через 1 год лечения копаксоном больных с ремиттирующим РС достоверно увеличилось на 10,7%, тогда как в контрольной группе, напротив, снизилось на 8,6%. В «нормально выглядящем» белом веществе это соотношение возросло на 7,1%, а у нелеченных пациентов уменьшилось на 8,9%. Эта тенденция сохранялась и на протяжении последующих 4 лет (26). В недавно проведенном исследовании PreCISe было показано, что начало применения копаксона на стадии клинически изолиорованного синдрома в дальнейшем предохраняет аксоны от повреждения. По данным МР-спектроскопии, применение копаксона приводит не только к увеличению содержания NAA, но и к снижению уровня миоинозитола (6). Известно, что воспалительные процессы и глиальная пролиферация сопровождаются его повышением. Снижение же уровня миоинозитола свидетельствует об уменьшении пролиферации глии, что сохраняет аксоны и нейроны (Khan.
Влияние копаксона на атрофию мозга
Уменьшение объёма паренхимы головного мозга, ведущее к атрофии головного мозга при РС является хорошо известным феноменом. В основе атрофии мозга лежит обширная диффузная демиелинизация и потеря аксонов, которые имеют место как в очагах, видимых на Т2-взвешенных МР-изображениях, так и в так называемом «нормально выглядящем веществе головного мозга» (1, 12).
Известно, что с возрастом объём ткани мозга уменьшается. Однако если в норме объём головного мозга снижается 0,2% в 1 год, то при РС этот показатель в 5 раз больше и составляет 1% в 1 год. Атрофия головного и спинного мозга при РС является результатом как демиелинизации, так и в ещё большей степени – следствием диффузного аксонального повреждения. Она проявляется истончением коры и мозолистого тела, расширением борозд и желудочков мозга, снижением площади поперечника спинного мозга. При этом расширение III и боковых желудочков нередко отмечается уже в дебютной стадии заболевания (36).
В пилотном исследовании, проведенном в США, за 1 год атрофия мозга составила 0,6% у пациентов, получающих копаксон, и 1,8% - у получающих плацебо. В Европейско-Канадском исследовании анализ атрофии мозга на основании результатов МРТ в режиме Т1 проводился в подгруппе из 194 больных РС. До 9-го месяца достоверной разницы в снижении объёма мозга в группах пациентов, получающих копаксон и плацебо (0,8% и 0,9%), не было. Однако в открытой фазе исследования с 9 по 18 месяц объём мозга снизился ещё на 0,6% в группе, получающей копаксон, и на 1% - в группе плацебо-копаксон, и разница в степени атрофии головного мозга стала достоверной.
Хорошо известно, что вскоре после начала применения иммуномодулирующей терапии развивается так называемая «псевдоатрофия» - выраженное уменьшение объёма мозга за короткий период времени, не связанное с потерей нервной ткани, а, вероятнее всего, обусловленное разрешением отёка вокруг очагов. Было проведено долгосрочное исследование по оценке влияния иммуномодулирующих препаратов первой линии ( интерферонов бета и копаксона) на объём мозга за 5 лет у пациентов с РРС, ранее не получавших какую-либо иммуномодулирующую терапию. Пациенты были распределены по группам следующим образом: 121 пациент получал копаксон; 94 больных лечились бетафероном; 53 пациента получали авонекс и 7 пациентов - ребиф44 мкг.
Принималось во внимание возможное влияние псевдоатрофии, которая могла наблюдаться в течение первого года после начала лечения и оказать влияние на результаты спустя 5 лет. МР-томограммы головного мозга были получены через один год после начала терапии приблизительно у 90% пациентов в каждой группе лечения. Во всех группах было отмечено ощутимое снижение объёма мозга, которое было более выраженным в группе высокодозных интерферонов бета (-1,1%), чем в группах низкодозного интерферона бета (-0,79%) и копаксона (-0,79%) (-1,1% vs. -0,79%, р = 0,003).
Через 5 лет терапии атрофия мозга составила -2,27% в группе копаксона, -2,62% в группе авонекса и -3,2% в группе бетаферона и ребифа 44 (-2.27 vs. -2.62, р = 0.0036; -2. 27 vs. -3.21, p < 0.0001; -2.62 vs. -3.21, p<0.0001). Данные результаты оставались стабильными после поправки на псевдоатрофию в течение первого года. Группой контроля служила группа пациентов с РРС, не получавших терапии в течение 8 - 24 месяцев. Во всех группах лечения уменьшение объёма головного мозга в течение 5 лет наблюдения была существенно ниже по сравнению с контрольной группой (p < 0,0001).
Таким образом, из трёх сравнивавшихся в течение пяти лет препаратов, копаксон наиболее выражено замедлял уменьшение объёма мозга (27, 37).
Влияние копаксона на когнитивные нарушения
Нарушения когнитивных функций в той или иной степени имеются у большинства пациентов с РС. Однако степени деменции они достигают, как правило, редко, при длительном течении заболевания и выраженной инвалидизации. Ранее когнитивные нарушения при РС рассматривались как следствие разобщения корково-подкорковых связей в результате наличия очагов демиелинизации в белом веществе больших полушарий и повреждения аксонов в «нормально выглядящем белом веществе», то есть как чисто подкорковый дефект. Однако с учётом того, что, как оказалось, при РС страдает не только белое, но и серое вещество головного мозга, в настоящее время следует, вероятно, рассматривать когнитивную дисфункцию при РС как смешанную – имеющую и корковое, и подкорковое происхождение (3).
Предикторами развития когнитивных нарушений при РС являются: большая площадь очагов (особенно в лобных и височных долях), уменьшение в размерах мозолистого тела с нарушением интра- и интерполушарных связей в результате гибели аксонов, уменьшение объёма зрительного бугра, общая атрофия мозга. Показано достоверное снижение на фоне применения копаксона когнитивной утомляемости, определяемой с помощью теста PASAT . Возможным объяснением этого может служить тот факт, что применение копаксона приводит, как было показано выше, к замедлению атрофических процессов и к увеличению содержания нейротрофических факторов в головном мозге. (2). Ранее было показано, что BDNF оказывает нейропротективный эффект на когнитивные функции.
Таким образом, многочисленные данные, полученные как in vivo, так и клинически, подтверждают влияние копаксона на все проявления нейродегенеративного процесса при РС.
Новые экспериментальные данные
В настоящее время обсуждается возможность пересадки мезенхимальных стволовых клеток, как один из способов лечения РС. Известно, что они могут трансформироваться в клетки с нейрональной морфологией. Показано, что при МОГ-индуцированном ЭАЭ введение копаксона усиливает эту трансформацию.
Вопреки распространённому мнению о том, что «нервные клетки не восстанавливаются», теперь установлено, что во взрослом мозге возможен нейрогенез, который необходим после его повреждения (инсульт, черепно-мозговая травма). Этот процесс состоит из 3 стадий. 1 – пролиферация прогениторных стволовых клеток в воронке гиппокампа и в субвентрикулярной зоне боковых желудочков; 2- миграция их через ростральный миграционный поток к обонятельным луковицам и 3 – дифференцировка в зрелые астроциты или нейроны. Помимо этого, существует и эмбриональный путь миграции – латеральный корковый поток – вдоль мозолистого тела к различным участкам коры.
При введении копаксона мышам с ЭАЭ нейрональные прогениторные клетки из классических нейропролиферативных зон и миграционных потоков распространяются в те участки мозга, где в норме нейрогенез не происходит. Особое значение имеет то, что эти клетки направляются к местам повреждения – показана миграция прогениторных клеток из рострального миграционного потока к очагу повреждения в стриатуме и к очагу в лобной коре. Следует отметить, что подобный процесс происходит и без введения копаксона, но при этом миграция прогениторных клеток к очагу значительно меньше при больших очагах.
Показано также, что через 1 месяц после завершения введения копаксона с маркёром пролиферации нейронов (BrdU) этот маркёр обнаруживается в клетках, имеющих дендриты и аксоны, что говорит о формировании зрелого нейрона. Эти новые нейропрогениторные клетки могут со временем накапливаться и замещать погибшие или повреждённые клетки. Кроме того, они интенсивно экспрессируют BDNF, что поддерживает нейропротекцию и аксональный рост (7, 8).
В недавно проведенной работе были проанализированы изменения в спинном мозге при двух различных моделях ЭАЭ: ремитирующем ЭАЭ, индуцированном протеолипидным протеином (аутоантигеном миелина) и хроническом – МОГ-индуцированном. В качестве метода исследования применяли трансмиссионную электронную микроскопию и иммунохимические методы. Изучалось влияние копаксона на восстановление миелина и на сохранность моторных нейронов спинного мозга. В первой группе экспериментальных животных наблюдалось обширное повреждение миелина с наличием и ремиелинизированных волокон, а во второй превалировала аксональная дегенерация, приводящая к прогрессирующей потере нейронов в прясничных сегментах спинного мозга и дистальный аксональный дефект в нервно-мышечном синапсе. Таким образом, была показана дегенерация пресинаптического сегмента аксона и распространение патологического процесса на периферию. Введение копаксона этим мышам привело к уменьшению числа очагов, большей плотности аксонов и большему числу сохранных аксонов. Эти данные также подтверждают нейропротективный эффект копаксона (5).
То есть можно констатировать, что введение копаксона стимулирует два процесса – нейрогенез и нейропротекцию.
Таким образом, клинические и экспериментальные данные подтверждают двойное действие копаксона. Его применение способствует меньшему повреждению ткани мозга за счёт подавления воспаления и большей её защите, предохраняя аксоны и нейроны от повреждения.
Литература
1. Бойко А.Н., Петров С.В., Гусев Е.И. Нейропротекция – новое направление в лечении рассеянного склероза. // В кн. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. -М., -«Миклош».- 2005. - С.452-472.
2. Елагина И.А., Шмидт Т.Е. Утомляемость при РС// Неврол. Журн., 2008, т13, №1, стр.37-45.
3.Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. 2010, М., МЕДпресс-информ, с.267
4. Aharoni R., Eilam R., Stock A. et al Glatiramer acetate augments remyelination and prevents motor neuron loss in mice with EAE/MS J., 2011, v.17, suppl. 10, P 498
5. Aharoni R., Vainstein A., Stock A. et al. Distinct pathological patterns in relapsing-remitting and chronic models of EAE and the neuroprotective effect of glatiramer acetate// J. Autoimmun., 2011, v.37, p.228-241
6.Arnold D., Narayanan S., Antel S. Treatment with glatiramer acetate protects axons in patient with clinically isolated syndromes: evidence from the PreCISe trial./ Multiple Sclerosis., 2008, v. 14., S10, 17
7. Arnon R. Does glatiramer acetate induce neurogenesis in experimental autoimmune encephalomyelitis?/ J.Neurol., 2007, v. 254, suppl.1,p. 41-46
8. Arnon R., Aharoni R., Neuroprotection and neurodegeneration in MS and its аnimal model EAE effected by glatiramer acetate//J.Neurol.Transm., 2009, v.116, p. 1443-1449
9. Belokopytov M., Ben-Shlomo G., Rosner M. et al. Functional efficacy of glatiramer acetate treatment for laser-induced retinal damages in rats// Laser Surg.Med., 2008, v.40, p.196-201
10. Besser M., Wank R. Cutting edge: clonally restricted production of the neurotrophins brain-derived neurotrophic factor and neurptrophin-3 mRNA by human immune cells and Th1 Th2-polarized expression of their receptors..// J. Immunol..-1999. – N..162. –P.. 6303-6306.
11. Blanchette F., Neuhaus O. Glatiramer acetate. Evidence for a dual mechanism of action./ J.Neurol., 2008, v.255, Suppl.1, p. 26-36
12. Bruck W. The pathology of MS is the result of focal inflammatory demyelination with axonal damage. / J.Neurol., 2005, v.252, Suppl.5:V/3-v/9
13. Chen M., Valenzuela R.M., Dhib-Jalbut S.Glatiramer acetate-reactive T cells produce brain-derived neurotrophic facto/ J/Neurl. Sci., 2003, v/215, p. 37-44
14. Coustans M., Leray E., Le Page E. et al. Both relapsing-remitting and primary progressive MS are a two-stage disease, suggesting two consecutive mechanisms underlying progression of disability in MS. // MS Journal. -2004. –V.10. –Suppl.2. –P.70.
15. Dhib-Jalbut S. Pathogenesis of myelin/oligodendrocyte damage in multiple sclerosis./ Neurology, 2007, v. 68 (Suppl.3): S 13-21
16. Dutta R., Trapp B. Pathogenesis of axonal and neuronal damage in multiple sclerosis./ Neurology, 2007, v. 68 (Suppl.3): S 22-31
17.Ford C., Johnson K., Brooks B. et al Sustained efficacy and tolerability of glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis patients over 10 years// Proceeding of 19th Annual Meeting of the ECTRIMS, 2003, P485
18. Gallo A., Rovaris M., Rossi P. et al. Axonal damage in primary progressive MS patients: a study of whole-brain N-acetylaspartate MR spectroscopy.// J.Neurol., - 2004. –V.251. –Suppl. 3. –P.86.
19. Ge Y., Grossman R., Udupa J. Glatiramer acetate in relapsing-remitting MS: Quantitative MR assessment// Neurology, 2000, v.54, p.813-817
20. Gilgun-Sherki Y., Panet H., Holdengreber V. Axonal damage is reduced following glatiramer acetate treatment in C57/bl mice with chronic-induced experimental autoimmune encephalomyelitis// J. Neurosci. Res., 2003, v.47, p. 201-207.
21. Hohlfeld R., Kerschensteiner M., Stadelmann C. et al. The neuroprotective effect of inflammation: implication for the therapy of multiple sclerosis. // J. Neuroimmunol. -2000. –V.107. –P.161-166.
22. Hohlfeld R., Kerschensteiner M., Meinl E. Dual role of inflamation in CNS disease./ Neurology, 2007, v. 68 (Suppl.3):S58-S63.
231. Hohlfeld R. Does inflammation stimulate remyelination? / J.Neurol., 2007, 254, suppl.1,p. 35-41
24. Kerschensteiner M. , Gallmeier E., Behrens I. et al. Activated human Tcells, Bcells and monocytes produce brain-derived neurotrophic factor in vivo and in inflammatory brain lesions: a neuroprotective role of inflamation? //. Exp. Med. – 1999. –N..189. -P.865. .
25. Kerschensteiner M., Hohlfeld R. Neurotrophic factors protect myelin from attack./Int.MS J., 2003, n. 10,p. 2-4.
26..Khan O., Shen Y., Caon C. et al Axonal metabolic recovery and potential neuroprotective effect of glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis// MS, 2005, P646-651
27. Khan O., Bao F., Shah M. et al. Effect of disease-modifying therapies on brain volume in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a five-year brain MRI study/ J. Neurol.Sci.(2011),doi:10.1016/j.jns.2011.08.034
28. Linker R., Lee H., Siglienti I., Gold R. Is there a role for neurotrophins in the pathology of MS? / J.Neurol., 2007, v. 254, suppl.1,p. 33-40.
29. Lisak R. Neurodegeneration in multiple sclerosis./ Neurology, 2007, v. 68 (Suppl.3): S5-S12
30. Liu J., Johnson T., Lin J. et al. T cell independed mechanism for copolymer-1 induced neuroprotection//Eur.J.Immunol., 2007,v.37, p.3143-3154
31. Maier K., Kuhnert A., Taheri N. Et al. Effects of glatiramer acetate and interferon beta on neurodegeneration in a model of multiple sclerosis: a comparative study//Am.J.Pathol., 2006,v.169, p. 1353-1364
32. Neuhaus O., Farina, Yassouridis A. et al. Multiple sclerosis: Comparison of copolymer-1-reactive T cell lines from treated and untreaned subjects reveals cytokine shift from T helper 1 to T helper 2 cells.// PNAS. – 2000.-V..97. –N. 13. –P..7452-7457
33. Perry V., Woolley S., Anthony D. The role of axonal pathology in MS disability./Int. MS J., 1999, v.6, n.1, p. 7-13.
34.. Rieckman P., Maurer M. Axonal damage in MS: possible mechanisms// Curr.opin.Neurol., 2002, v.15, p. 361-370
35.. Rieckman P. Inflamation and neurodegeneration: the role of these dual players in MS. //Therapeutic strategies in MS: from neuroprotection to long term efficacy. -2004.- P.5-10.
36. Rovaris M. Monitoring MS pathology using magnetic resonance imaging. // Therapeutic strategies in MS: from neuroprotection to long term efficacy. -2004.- P.11-16.
37.Sormani M., Rovaris M., Valasasina P. et al. Measurment error of two different techniques for brain atrophy assessment in multiple sclerosis//Neurology, 2004, v.62, p. 1432-1434
38. Yong V.W. The difference in mechanisms of action of beta-interferons and glatiramer acetate in MS. // Neurology. -2002. –V.59. –P.802-808.
38. Zeimssen T., Kumpfel T., Klinkert W. et al. Glatiramer acetate specific T-helper 1- and 2-type produce BDNF: implication for MS therapy./ In: Milestones in the first decade of intervention, Poster session abstract book, 2005, Prague, p.13.
