Левоцетиризин в лечении хронической идиопатической крапивницы: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование
Э. Неттис, М.С. Коланарди, Л. Барра, А. Ферраннини, А. Вакка и А. Турси (E. Nettis, M.C. Colanardi, L. Barra, A. Ferrannini, A. Vacca and A. Tursi)
Кафедра медицинской практики, иммунологии и инфекционных заболеваний, отделение аллергии и клинической иммунологии, Университет Бари, Пьяцца Джулио Чезаре, 70124 г. Бари, Италия
Резюме
Предпосылки: хроническая крапивница является распространенным кожным заболеванием. Часто при этом заболевании теряется трудоспособность из-за стойкости клинических проявлений, непредсказуемого течения и отрицательного влияния на качество жизни.
Цели: выяснить, является ли левоцетиризин эффективным в лечении хронической идиопатической крапивницы.
Методы: проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 106 пациентов с диагнозом «хроническая идиопатическая крапивница». За 1-недельным простым слепым вводным периодом (исходный) следовал 6-недельный двойной слепой период активного лечения. Пациенты были рандомизированы на группы, 1 раз в день получающие лечение по одной из следующих схем: (а) левоцетиризин 5 мг внутрь или (б) плацебо внутрь. Исследование закончилось после еще одного простого слепого 1-недельного отмывочного периода с приемом плацебо.
Результаты: поддающаяся оценке популяция включала 100 пациентов. Левоцетиризин при введении один раз в день хорошо переносится и эффективен в лечении симптомов хронической идиопатической крапивницы и в улучшении качества жизни пациента. Левоцетиризин превосходил плацебо в уменьшении средней общей оценки симптомов, проявления отдельных симптомов, количества дневных эпизодов и количества папул, общей тяжести симптомов, а также в улучшении качества жизни. Значимое благоприятное воздействие левоцетиризина длилось только во время активного исследования, в то время как при последующем наблюдении после окончания активного исследования наблюдалось значительное ухудшение по всем исследуемым параметрам данного исследования (7-я неделя).
Выводы: общая оценка показывает, что левоцетиризин в дозе 5 мг один раз в день является эффективным препаратом для пациентов с хронической идиопатической крапивницей, так как его действие обеспечивает быстрый и удовлетворительный контроль симптомов и субъективных проявлений заболевания, хотя по времени он ограничен продолжительностью лечения.
Левоцетиризин – это недавно разработанный селективный антагонист H1-рецепторов; он является правовращающим энантиомером или активным изомером рацемата цетиризина. Его маленький объем распределения, даже меньший, чем у цетиризина, обеспечивает улучшенную безопасность вследствие меньшего его пассажа через гематоэнцефалический барьер и низкого связывания с мозговыми рецепторами.1 Левоцетиризин имеет вдвое большее сродство к H1-рецепторам в сравнении с цетиризином, и его антигистаминная активность была показана ингибированием гистамин-индуцированных уртикарных элементов и гиперемических реакций.2 В предыдущих исследованиях влияния однократного применения левоцетиризина в дозе 5 мг на гистамин-индуцированные кожные реакции у здоровых субъектов мужского пола сравнивали его активность с активностью других антигистаминных препаратов в терапевтических дозах: эбастина в дозе 10 мг, фексофенадина в дозе 180 мг, лоратадина в дозе 10 мг, мизоластина в дозе 10 мг и дезлоратадина.3,4 Оценка их общей анти-H1 активности в течение 24 часов показала, что левоцетиризин обладает наибольшей активностью в подавлении кожной реактивности к гистамину. Кроме того, левоцетиризин превосходил другие антигистаминные препараты, потому что он вызывал более длительное и более выраженное ингибирование.
Gandon и Allain оценивали влияние левоцетиризина в дозе 5 мг, как при однократном, так и при многократном применении, на психометрические и когнитивные функции в сравнении с плацебо с помощью теста на критическую частоту слияния мельканий. Кроме того, в качестве вторичных целей они оценивали влияние на результаты набора тестов, включая время реакции выбора, неустойчивость тела, а также на запоминание. Помимо этого определяли субъективное восприятие изменений настроения и внимательность. Они обнаружили, что левоцетиризин не обладает каким-либо отрицательным воздействием на когнитивные и психометрические функции в сравнении с плацебо.
Клиническую эффективность левоцетиризина оценивали в нескольких исследованиях, посвященных аллергическому риниту. В частности, было продемонстрировано, что длительное лечение данным антигистаминным препаратом (6 месяцев) может улучшать качество жизни, купировать симптомы и уменьшать общие затраты на лечение персистирующего аллергического ринита; это одни из ключевых критериев для успешного лечения хронического заболевания.4
Была доказана эффективность и хорошая переносимость левоцетиризина при лечении аллергического ринита, вызванного домашним пылевым клещом, он также был эффективен для купирования заложенности носовых ходов.6 Кроме того, исследовали его эффективность при лечении сезонного аллергического ринита. У пациентов с данным расстройством лечение левоцетиризином обеспечивало значительное уменьшение чихания, ринореи, зуда в носу и глазах в сравнении с небольшими изменениями, вызванными плацебо.7 В различных исследованиях показано, что ежедневный прием препарата в дозе 5 мг дает оптимальное соотношение риск/польза при лечении аллергического ринита.7,8
Антагонисты H1-рецепторов считаются препаратами первой линии для лечения аллергического ринита, также как и крапивницы. До настоящего времени исследования для подтверждения эффективности левоцетиризина при лечении крапивницы не проводились. Цель настоящего исследования - выяснить, является ли левоцетиризин эффективным в лечении хронической идиопатической крапивницы.
Методы
Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 106 пациентов с диагнозом «хроническая идиопатическая крапивница» (67 женщин и 39 мужчин) в возрасте от 22 лет до 71 года (средний возраст 40,2 ± СО 11,2 лет).
Исследование было одобрено Этическим комитетом, и все пациенты дали письменное информированное согласие. Перед лечением все пациенты прошли скрининг; критерии исключения включали физическую крапивницу или крапивницу, вызванную приемом медикаментов, укусами насекомых, пищей или другими известными причинами, а также атопические заболевания в анамнезе. Также исключали пациентов со значительными сопутствующими заболеваниями (например, злокачественными образованиями печени, психиатрическими, эндокринными или другими обширными системными заболеваниями).
Дизайн исследования
106 пациентов случайным образом распределили в группы, получающие левоцетиризин или плацебо один раз в день: группа А (53 пациента) – левоцетиризин в дозе 5 мг внутрь; группа Б (53 пациента) – плацебо. Их проинформировали, что лечение будет разделяться на специфические периоды. В начале исследования в соответствии с двойным слепым методом таблетки инкапсулировались и упаковывались фармацевтом вместе с инструкцией по применению. Все наборы для лечения выдавала третья сторона. Во время исследования не допускался прием медикаментов, которые могли бы влиять на клиническую оценку.
За 1-недельным простым слепым вводным периодом (исходным) следовал 6-недельный двойной слепой период активного лечения упомянутыми веществами. Исследование закончилось после еще одного простого слепого 1‑недельного отмывочного периода с приемом плацебо.
Кроме первоначальных скрининговых визитов каждого пациента обследовал врач четыре раза за 8-недельный период: первый визит – после вводного периода плацебо; второй визит – после 3 недель активного лечения; третий визит – после 6 недель активного лечения (окончание лечения); и заключительный визит в конце второго отмывочного периода с приемом плацебо (последующее наблюдение) (рис. 1).
Определение эффективности
Во время исследования все пациенты записывали в дневнике свои симптомы, включая зуд, размер уртикарных элементов, количество уртикарных элементов, количество отдельных эпизодов крапивницы. Во время каждого клинического визита дневник пациента проверяли, с пациентом беседовали и проводили его обследование. Оценки каждого пациента во время каждого визита проводил один и тот же исследователь.
Оценку эффективности проводили согласно следующим шкалам: зуд: 0 (нет), 1 (легкий), 2 (умеренный) и 3 (выраженный); количество уртикарных элементов: 0 (нет), 1 (1-10 уртикарных элементов), 2 (11-20 уртикарных элементов), 3 (> 20 уртикарных элементов); размер уртикарных элементов (средний диаметр): 0 (отсутствие поражений), 1 (< 1,27 см), 3 (1,27–2,54 см), 3 (> 2,54 см); количество отдельных эпизодов крапивницы: 0 (отсутствие эпизодов), 1 (1 эпизод), 2 (2-3 эпизода), 3 (> 3 эпизодов). Максимальное значение общей оценки симптомов (ООС) равнялось 12. Также во время каждого визита пациенты заполняли 10-сантиметровую визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), которая отображала общую тяжесть крапивницы за предыдущие дни от 0 (отсутствует) до 10 (самое тяжелое течение).
Рис. 1. Схематическое представление исследования.
Качество жизни при крапивнице
Во время каждого клинического визита предлагалось заполнить состоящий из пяти вопросов опросник качества жизни (QoL) при крапивнице, оценивающий следующие признаки: кожные симптомы, эмоциональное состояние, практические проблемы.
Вопросы были следующие: «Насколько у Вас проявлялся кожный зуд, болезненность или ощущения жжения, а также язвы за последнюю неделю?» «Как сильно у Вас проявлялось смущение или стыдливость из-за проблем с кожей за последнюю неделю?» «Насколько сильно проблемы с кожей влияли на выбор Вами одежды за последнюю неделю?» «Насколько проблемы с кожей влияли на Вашу социальную активность или проведение свободного времени за последнюю неделю?» «Пропускали ли Вы работу или учебу из-за проблем с кожей за последнюю неделю?» «Если ”Нет”, мешали ли проблемы с кожей Вашей работе или учебе за последнюю неделю?» Эти вопросы являются частью шкалы Индекса качества жизни при дерматологических заболеваниях.9 Пациенты оценивали свой ответ на каждый вопрос по четырехбалльной шкале от 0 (нет проблем) до 3 (выраженные проблемы).
Безопасность
Безопасность и переносимость оценивали на основании сообщений о нежелательных явлениях или изменениях показателей жизненно важных функций, данных физикального обследования и электрокардиограмм, записанных перед исследованием и после его окончания. Лабораторные параметры безопасности (гематологические, сывороточные биохимические и анализ мочи) также оценивали перед периодом лечения и после него.
Статистический анализ
Значимость различий по возрасту, полу, исходной тяжести симптомов, исходной оценке качества жизни, исходной продолжительности крапивницы и исходной оценке по ВАШ сравнивали с использованием t-критерия для непрерывных данных и χ2-критерия для категорийных данных.
Для анализа эффективности и сравнения по ВАШ в каждой группе исследования и во время каждого отдельного визита проводили повторные анализы измерений. Для сравнения эффективности и показателей по ВАШ в двух группах во время разных визитов проводили дисперсионный анализ. Во всех случаях значение P <0,05 расценивали как статистически достоверное.
Результаты
Были рандомизированы 106 пациентов, 53 - в группу лечения левоцетиризином (36 женщин и 17 мужчин в возрасте от 22 лет до 71 года, средний возраст 41,1 ± СО 11,8 лет); 53 - в группу лечения плацебо (32 женщины и 21 мужчина в возрасте от 22 до 69 лет, средний возраст 39 ± СО 10,5 лет). Две группы были сбалансированы по исходным демографическим данным, включая возраст и пол пациента, длительность заболевания, общую тяжесть симптомов и субъективное восприятие качества жизни. Два пациента в группе левоцетиризина и четыре пациента в группе плацебо прекратили лечения во время первой недели исследования. Причинами выбывания были: отсутствие комплаентности (n = 2); сердечный приступ (n = 1) и потребность в приеме оральных кортикостероидов вследствие ухудшения течения крапивницы (n = 3; среди них двое из группы плацебо и один из группы левоцетиризина). Таким образом, оцениваемая популяция включала 100 пациентов. Демографические данные пациентов и исходные характеристики представлены в таблице 1.
Анализ эффективности
Во время всех визитов в рамках исследования пациенты из группы левоцетиризина сообщали о значимом общем улучшении течения хронической идиопатической крапивницы в сравнении с группой плацебо, и этот эффект сохранялся при последующем анализе (P < 0,05).
Таблица 1. Исходные данные пациентов (только для пациентов, закончивших исследование)
|
Данные пациентов |
Левоцетиризин |
Плацебо |
|
Пол |
||
|
Мужчины |
17 (33%) |
20 (41%) |
|
Женщины |
34 (67%) |
29 (59%) |
|
Возраст (годы), средний ± СО |
41,2 ± 11,9 |
36,9 ± 10,7 |
|
Тяжесть симптомов (общая оценка)а |
9,4 ± 1,6 |
9,3 ± 1,1 |
|
Качество жизни (общая оценка)б |
6,6 ± 2,7 |
6,2 ± 2,4 |
|
Длительность крапивницы (месяцы) |
11,7 ± 12,5 |
8,9 ± 4,1 |
|
Визуальная аналоговая шкала исходно |
8,7 ± 0,9 |
8,6 ± 1,0 |
а Среднее по четырем параметрам, оцененным по шкале 0-3.
б Среднее по пяти параметрам, оцененным по шкале 0-3.
б Среднее по пяти параметрам, оцененным по шкале 0-3.
Среднее значение ООС по завершении лечения уменьшилось на 81% относительно исходного в группе, получавшей лечение левоцетиризином, и на 1% в группе, получавшей плацебо. По окончании активного лечения полное исчезновение симптомов наблюдалось у 27 (52%) в сравнении с 0 пациентами, получавшими лечение левоцетиризином и плацебо соответственно. Контрольные обследования, проведенные через 1 неделю после окончания активного лечения, показали, что положительные эффекты сохраняются, и все еще статистически значимо различаются между двумя группами, хотя и в меньшей степени в сравнении с полученными во время активной терапии. При последующем наблюдении полное исчезновение симптомов зарегистрировано у 12 (24%) пациентов, получавших лечение левоцетиризином, и у трех пациентов (6%), получавших плацебо.
Количество уртикарных элементов
Группа лечения значительно превосходила группу плацебо по показателю уменьшения количества уртикарных элементов во время исследования (P < 0,05). В частности, в группе левоцетиризина препарат обусловливал уменьшение показателя количества уртикарных элементов во время всех визитов, кроме последующего наблюдения, когда показатель был выше, чем наблюдавшийся на 7-й неделе.
Во время шести недель активного лечения терапия левоцетиризином привела к уменьшению на 79% показателя количества уртикарных элементов в сравнении с исходным уровнем (P < 0,05). При последующем наблюдении уменьшение показателя количества уртикарных элементов в сравнении с исходным уровнем составляло 58% в группе лечения (P < 0,05), хотя наблюдалось значительное ухудшение относительно показателя в конце активного лечения (P < 0,05). В группе плацебо наблюдались всего лишь небольшие, недостоверные изменения показателя количества уртикарных элементов во время лечения.
Количество отдельных эпизодов крапивницы
Группа левоцетиризина значительно превосходила группу плацебо по уменьшению количества эпизодов крапивницы во время исследования (P < 0,05).
Во время первых трех недель активного лечения терапия левоцетиризином привела к уменьшению на 84% показателя количества эпизодов крапивницы в сравнении с исходным уровнем (P < 0,05). Этот выраженный эффект не сохранился после окончания активного лечения, и наблюдалось ухудшение, хотя и незначительное, параметра с увеличением на 33% относительно четвертой недели исследования.
При визите последующего наблюдения снова отмечалось значительное ухудшение параметра после окончания периода активного лечения (100%; P < 0,05), хотя это значение достоверно ниже, чем соответствующее исходное значение (- 58%; P < 0,05). В группе плацебо наблюдались всего лишь небольшие, недостоверные изменения показателя количества эпизодов крапивницы во время лечения.
Размер уртикарных элементов
Группа лечения значительно превосходила группу плацебо по уменьшению размера уртикарных элементов. В частности, в группе левоцетиризина препарат обусловливал уменьшение показателя размера уртикарных элементов во время всех визитов, кроме последующего наблюдения, когда этот показатель был выше, чем наблюдавшийся на 7-й неделе.
Во время 6 недель активного лечения терапия левоцетиризином привела к уменьшению на 75% показателя размера уртикарных элементов в сравнении с исходным уровнем (P < 0,05). При последующем наблюдении уменьшение показателя размера уртикарных элементов в сравнении с исходным уровнем составляло 50% в группе лечения (P < 0,05), хотя наблюдалось значительное ухудшение относительно показателя в конце активного лечения (P < 0,05). В группе плацебо наблюдались всего лишь небольшие, недостоверные изменения показателя размера уртикарных элементов во время лечения.
Зуд
Левоцетиризин статистически значимо превосходил плацебо по уменьшению средней оценки зуда во время исследования (P < 0,05). В частности, в группе левоцетиризина препарат обусловливал уменьшение показателя интенсивности зуда во время всех визитов, кроме последующего наблюдения, когда показатель зуда был выше, чем наблюдавшийся на 7-й неделе.
При окончании активного лечения в группе левоцетиризина наблюдалось уменьшение тяжести зуда на 85% в сравнении с исходным (P < 0,05). При последующем наблюдении в группе лечения уменьшение тяжести зуда в сравнении с исходным составляло 69% (P < 0,05). В группе плацебо наблюдались всего лишь небольшие, недостоверные изменения показателя зуда во время исследования.
Качество жизни
В группе левоцетиризина наблюдалось значительное улучшение общего показателя качества жизни относительно исходного, в то время как в группе плацебо наблюдалось минимальное, но недостоверное улучшение. Однако при последующей оценке наблюдалось ухудшение, хотя и незначительное, показателя качества жизни относительно окончания активного лечения. В группе плацебо наблюдались всего лишь небольшие, недостоверные изменения показателя качества жизни во время исследования.
Визуальная аналоговая шкала
В группе лечения левоцетиризином наблюдалось значительное улучшение по ВАШ относительно исходного уровня, в то время как среди пациентов, получавших плацебо, наблюдались всего лишь небольшие изменения. Пациенты в группе активного лечения показали среднее уменьшение относительно исходного уровня на 82% после 3 недель активного лечения, 87% - после 6 недель и 74% - при последующем наблюдении (P < 0,05). В группе плацебо наблюдались всего лишь небольшие, недостоверные улучшения по ВАШ во время исследования.
Безопасность
Ни в одной группе во время исследования не возникали клинически значимые изменения жизненно важных показателей, лабораторных параметров или электрокардиографических критериев. Ни один пациент не сообщал о каких-либо побочных эффектах во время проведения терапии ни в одной из групп исследования.
Обсуждение
Крапивница – это состояние, характеризующееся развитием зудящих эритематозных кожных вздутий (уртикарной сыпи). В частности, хроническая крапивница характеризуется возникновением уртикарной сыпи ежедневно или почти ежедневно в период как минимум 6 недель.10 Это довольно распространенное заболевание, возникающее по крайней мере у 0,1% популяции. 11
Несмотря на исчерпывающий и дорогостоящий диагностический подход, поиски этиологии хронической крапивницы обыкновенно не имеют успеха, так как в большинстве случаев этиологический фактор неизвестен, и физическая крапивница и уртикарный васкулит исключаются. В таких случаях ставится диагноз хронической идиопатической крапивницы.
Однако последние исследования свидетельствуют о том, что аутоиммунный процесс может быть причиной в значительной субпопуляции пациентов, отличающихся наличием циркулирующих функциональных антител, имеющих высокое сродство либо к рецепторам IgE, либо к IgE.12,13
В любом случае патогенез крапивницы включает высвобождение целого ряда потенциально вазоактивных медиаторов, которые образуются в результате активации тучных клеток в коже.14-16 В их числе гистамин, который высвобождается из заранее сформированных гранул и способен вызывать классический тройной ответ, состоящий из вазодилятации (эритема), увеличения сосудистой проницаемости (отек) и аксонального рефлекса, который увеличивает распространенность реакции, в частности эритемы. Кроме того, тучные клетки выделяют различные вазоактивные факторы, производные липидов. Однако, так как признаки и симптомы, связанные с хронической крапивницей, опосредуются главным образом гистамином, основой лечения являются антигистаминные препараты.
Хотя могут иметь место выраженные косметические дефекты и зуд, хроническая крапивница не является жизнеугрожающей. Тем не менее, симптомы могут вызывать сильное страдание, включая такие признаки как расстройства сна, утомляемость, социальная изоляция, потеря энергии и эмоциональные трудности.17 Это усиливается тем фактом, что течение и длительность хронической крапивницы сильно изменчивы и непредсказуемы. В течение 12 месяцев часто могут возникать спонтанные ремиссии, но у существенного количества пациентов могут быть симптомы, периодически длящиеся годами.11,18
Таким образом, лечение хронической крапивницы должно улучшать как течение симптомов, так и качество жизни, последнее представляет собой важную цель ведения пациентов с хронической крапивницей.
Это первое исследование по оценке эффективности левоцетиризина в дозе 5 мг в лечении хронической идиопатической крапивницы с двойным слепым плацебо-контролируемым дизайном. Мы показали, что этот новый антигистаминный препарат при приеме один раз в день хорошо переносится и является эффективным в лечении симптомов хронической идиопатической крапивницы и улучшении качества жизни пациента. Левоцетиризин превосходил плацебо в уменьшении средней ООС, а также отдельных симптомов, количества ежедневных эпизодов и количества уртикарных элементов, оценки по ВАШ и улучшении качества жизни.
Это благоприятное воздействие левоцетиризина возникало в течение первых трех недель и длилось во время всего курса активного исследования, демонстрируя прекрасную способность препарата контролировать хроническую идиопатическую крапивницу.
В группе плацебо имелись только небольшие изменения параметров, что можно отнести к спонтанному течению хронической идиопатической крапивницы.
Интересно, что фокусируя внимание только на группе левоцетиризина, мы могли наблюдать, что значительное благоприятное воздействие данного препарата длилось только во время активного исследования, в то время как при последующем наблюдении наблюдалось значительное ухудшение всех параметров, оцениваемых в данном исследовании, что соответствует окончанию активного исследования (7-я неделя). Несмотря на такое снижение, состояние все равно было лучше, чем исходное. При окончании активного лечения крапивница исчезла у 27 (53%) участников из группы левоцетиризина и ни у одного из группы плацебо. В конце периода последующего наблюдения у 14 (52%) из них наблюдался рецидив крапивницы.
Это можно объяснить тем фактом, что антигистаминные препараты являются главным образом симптоматическими средствами. Медиаторы, отличные от гистамина, такие как недавно полученные из липидов медиаторы ряда эйкозаноидов, главным образом простагландин D2 и лейкотриен C4, и предварительно синтезированные медиаторы, расценивались как важные факторы, способствующие клиническому течению хронической крапивницы и ответственные за реакции на поздних стадиях. 19–21 Следовательно, лечение хронической идиопатической крапивницы не должно включать только антигистаминные препараты, но может потребовать использования специфических средств, таких как антилейкотриенные препараты, как показано в других исследованиях.22-25 Лежащий в основе сложный механизм может быть ответственным за рецидив симптомов, наблюдавшийся при последующем наблюдении.
Кроме того, эффективность левоцетиризина как симптоматического средства подчеркивалась выраженной корреляцией между объективной оценкой хронической крапивницы по шкале Бренемана26 и восприятием пациентов их нетрудоспособности, оцененных по ухудшению качества жизни и оценке по ВАШ (рис. 2 и 3). Определение качества жизни позволяет клиницистам оценить степень и природу нетрудоспособности, так что можно подобрать соответствующий режим ведения пациента. Профиль безопасности левоцетиризина в данном исследовании был превосходным, нежелательные явления полностью отсутствовали.
В заключение, общая оценка показывает, что левоцетиризин в дозе 5 мг один раз в день является эффективным препаратом для пациентов с хронической идиопатической крапивницей, так как его действие обеспечивает быстрый и удовлетворительный контроль симптомов и субъективных проявлений заболевания, хотя по времени он ограничен продолжительностью лечения.
Рис. 2. Общие средние оценки симптомов, оценка по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и опроснику качества жизни по неделям лечения в группе левоцетиризина. Цифры 1, 2, 3, 4 обозначают исходный уровень, периоды после 3-й и 6‑й недель активного лечения и последующее наблюдение.
Рис. 3. Общие средние оценки симптомов, оценка по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и опроснику качества жизни по неделям лечения в группе плацебо. Цифры 1, 2, 3, 4 обозначают исходный уровень, периоды после 3-й и 6‑й недель активного лечения и последующее наблюдение.
Ссылки
1 Tillement JP. A low distribution volume as a determinant of efficacy and safety for histamine (H1) antagonist. Allergy 1995; 50:12– 16.
2 Devalia JL, de Vos C, Hanotte F, Baltes E. A randomized doubleblind crossover comparison among cetirizine, levocetirizine and UCB 28557 on histamine-induced cutaneous responses in healthy adult volunteers. Allergy 2001; 56:50–7.
3 Grant JA, Riethuisen JM, Moulaert B, de Vos C. A double-blind, randomized, single dose, crossover comparison of levocetirizine with ebastine, fexofenadine, loratadine, mizolastine, and placebo: suppression of histamine-induced wheal-and-flare response during 24 hours in healthy male subjects. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 88:190–7.
4 Purohit A, Melac M, Pauli G, Frossard N. Twenty-four-hour activity and consistency of activity of levocetirizine and desloratadine in the skin. Br J Clin Pharmacol 2003; 56:388–94.
5 Gandon JM, Allain H. Lack of effect of single and repeated doses of levocetirizine, a new antihistamine drug, on cognitive and psychomotor functions in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2002; 54:51–8.
6 Wedi B, Novacovic V, Koemer M, Kapp A. Chronic urticaria serum induces histamine release, leukotriene production, and basophil CD63 surface expression—inhibitory effects of anti-inflammatory drugs. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:552–60.
7 Salmun LM. Antihistamines in late-phase clinical development for allergic disease. Expert Opin Invest Drugs 2002; 11:259–73.
8 Clough GF, Boutsiouki P, Church MK. Comparison of the effects of levocetirizine and loratadine on histamine-induced wheal, flare, and itch in human skin. Allergy 2001; 56:985–8.
9 Finlay AY, Khan GK. Dermatology Life Quality Index (DLQI)—a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol 1994; 19:210–16.
10 Grattan C, Powell S, Humphreys F. Management and diagnostic guidelines for urticaria and angio-oedema. Br J Dermatol 2001; 144:708–14.
11 Greaves MW. Chronic urticaria. N Engl J Med 1995; 332:1767–72.
12 Nettis E, Dambra P, D’Oronzio L et al. Reactivity to autologous serum skin test and clinical features in chronic idiopathic urticaria. Clin Exp Dermatol 2002; 27:29–31.
13 Sabroe RA, Seed PT, Stat C et al. Chronic idiopathic urticaria: comparison of the clinical features of patients with and without anti-FcRI or anti-IgE autoantibodies. J Am Acad Dermatol 1999; 40:443–50.
14 Horan RF, Ascneider LC, Sheffer AL. Allergic skin disorders and mastocytosis. JAMA 1992; 268:1858–68.
15 Sabroe RA, Greaves MW. The pathogenesis of chronic idiopathic urticaria. Arch Dermatol 1997; 133:1003–8.
16 Greaves MW, Sabroe RA. ABC of allergies: allergy and the skin. I—urticaria. Br Med J 1998; 316:1147–50.
17 O’Donnell BF, Lawlor F, Simpson J et al. The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br J Dermatol 1997; 136:197–201.
18 Greaves M. Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 664–72.
19 Schwartz LB. Mast cells and their role in urticaria. J Am Acad Dermatol 1991; 25:190–204.
20 Henderson WR. The role of leukotrienes in inflammation. Ann Intern Med 1994; 121:684–97.
21 Lewis RA, Austen KF, Soberman RJ. Leukotrienes and other products of the 5-lipoxygenase pathway. Biochemistry and relation to pathobiology in human diseases. N Engl J Med 1990; 323:645–55.
22 Nettis E, Colanardi MC, Paradiso MT et al. Desloratadine in combination with montelukast in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2004; 34:1401–7.
23 Nettis E, Pannofino A, Cavallo E et al. Efficacy of montelukast, in combination with loratadine, in the treatment of delayed pressure urticaria. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:212–13.
24 Norris GJ, Sullivan TJ. Leukotrienes and cytokines in steroid dependent urticaria. J Allergy Clin Immunol 1998; 101:128 (Abstract).
25 Bagenstose SE, Levin L, Bernstain JA. The addition of zafirlukast to cetirizine improves the treatment of chronic urticaria in patients with positive autologous serum skin test. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:134–40.
26 Breneman D, Bronsky EA, Bruce S et al. Cetirizine and astemizole therapy for chronic idiopathic urticaria: a double-blind, placebocontrolled comparative trial. J Am Acad Dermatol 1995; 33:192–8.
